Chuỗi cung ứng linh trưởng: Thế giới có thể thoát khỏi sự phụ thuộc vào Trung Quốc?

các thông báo:

Aqib Zakaria, trưởng bộ phận chip tại ChinaTalk, đang ở Hawai’i! Nếu bạn muốn tham gia một buổi gặp mặt của ChinaTalk tại Oahu, hãy liên hệ với [email protected].

Irene Zhang sẽ đến Jakarta vào cuối tháng này và rất muốn gặp gỡ mọi người ở đó! Hãy gửi tin nhắn cho [email protected] để chào hỏi nhé.

Liệu tương lai của cuộc cạnh tranh quyền lực lớn trong lĩnh vực công nghệ sinh học có thể được quyết định bởi những chú khỉ?

Năm 2020, khi COVID bùng phát, Trung Quốc đã ngừng xuất khẩu khỉ phục vụ nghiên cứu. Đối với các nhà phát triển vắc-xin, các nhà nghiên cứu bệnh truyền nhiễm và các công ty thử nghiệm thuốc tại Mỹ, những chú khỉ vốn chỉ có giá vài nghìn đô la bỗng chốc tăng vọt lên 20.000 USD hoặc hơn. FDA cho biết hiện nay mức giá có thể lên tới 50.000 USD — nếu bạn chỉ trả giá rẻ mạt, thì đáng tiếc là bạn sẽ không còn nhận được khỉ nữa.

Nhiều dự án quan trọng đã bị hủy bỏ hoặc trì hoãn. Tình trạng thiếu hụt trở nên nghiêm trọng đến mức NIH đã phải tạo ra một quy trình ưu tiên cho các nghiên cứu COVID cần đến linh trưởng không phải người, đồng thời cảnh báo rằng không có đủ khỉ để cung cấp cho tất cả mọi người.

Trung Quốc đã cung cấp 50,7% số khỉ thí nghiệm nhập khẩu vào Mỹ năm 2006, 69,6% năm 2011, 62,8% năm 2018 và 48,5% năm 2019. Sau đó, thị phần của Trung Quốc giảm xuống bằng 0 từ năm 2020 trở đi. Một báo cáo của Viện Hàn lâm Quốc gia (National Academies) sau đó cho thấy 64% các nhà nghiên cứu được NIH hỗ trợ đã gặp khó khăn trong việc tìm kiếm linh trưởng không phải người.

Khỉ, chủ yếu là khỉ macaque, vẫn đóng vai trò quan trọng trong công nghệ sinh học. Đối với vắc-xin chống lại các mầm bệnh nguy hiểm, liệu pháp gen, các biện pháp đối phó bệnh truyền nhiễm, công nghệ thần kinh và các sản phẩm sinh học phức tạp, khỉ thường vẫn là mô hình mà các cơ quan quản lý, công ty và nhà tài trợ muốn thấy — đặc biệt là khi chuột không đủ giống người và các thử nghiệm trên người vẫn chưa thể bắt đầu.

Tại ChinaTalk, chúng tôi thường xuyên viết về chuỗi cung ứng. Chuỗi cung ứng này khác biệt vì nó là những sinh vật sống.

Theo một nghĩa nào đó, việc mở rộng quy mô nghe có vẻ dễ dàng. Đặt một con khỉ macaque đực và cái lại với nhau, thắp vài ngọn nến, và với một chút may mắn, một chú khỉ con sẽ ra đời. (Giá như Trung Quốc có thể làm điều đó với hai con chip Blackwell thì tốt biết mấy.) Nhưng việc đạt được "chủ quyền về khỉ" thực tế lại rất khó khăn.

Chuyện về loài khỉ này, thực tế, không chỉ là trò đùa (monkey business).

Cần nói rõ rằng, nhiều nghiên cứu trên linh trưởng rất đắt đỏ, lỗi thời hoặc kém hữu ích hơn so với các công cụ mới liên quan đến con người. Đây là lý do tại sao Đạo luật Hiện đại hóa FDA 2.0 (FDA Modernization Act 2.0) đã loại bỏ giả định pháp lý cũ cho rằng các nghiên cứu trên động vật là bắt buộc để hỗ trợ một số đơn đăng ký thuốc. Kể từ đó, FDA cho biết các phương pháp thay thế — thường được gọi là Phương pháp Tiếp cận Mới (NAMs) — có thể giúp giảm bớt hoặc thậm chí thay thế thử nghiệm trên động vật khi chúng có giá trị về mặt khoa học. (Rachel Fobar tại Vox đã đưa ra những lập luận thuyết phục về việc loại bỏ dần nhiều thử nghiệm không cần thiết trên động vật đối với các sản phẩm như kháng thể đơn dòng.)

Nhưng đáng tiếc, khỉ vẫn là loài không thể thay thế một cách cứng đầu đối với nhiều khía cạnh của công nghệ sinh học. Những loài khỉ đặc biệt liên quan ở đây là khỉ macaque — đặc biệt là khỉ rhesus và khỉ cynomolgus — vì hệ miễn dịch, não bộ, cơ quan nội tạng và phản ứng với bệnh tật của chúng gần giống với con người hơn nhiều so với chuột hoặc các loài động vật nhỏ khác. Và, không giống như tinh tinh, chúng không thể ném một nhà nghiên cứu trưởng thành qua phòng.

Một số câu hỏi nghiên cứu vẫn đòi hỏi một cơ thể nguyên vẹn, giống con người. Tất nhiên, bạn có thể mô phỏng tế bào gan, cơ quan phổi (organoid) hoặc phản ứng miễn dịch trong ống nghiệm (in vitro), nhưng điều đó không giống với việc có thể mô phỏng đầy đủ cách một loại vắc-xin hoặc liệu pháp gen hoạt động trên toàn bộ cơ thể linh trưởng — phần lớn trong số đó vẫn là một bí ẩn đối với chúng ta. Đây là lý do tại sao Viện Hàn lâm Quốc gia cho biết vẫn chưa có phương pháp thay thế nào có thể thay thế khỉ cho các câu hỏi đòi hỏi “sự tương tác đa cơ quan hoàn chỉnh và sinh học tích hợp.”

Vắc-xin là ví dụ rõ ràng nhất về sự không thể thay thế của loài khỉ. Đối với các mầm bệnh nguy hiểm, khỉ macaque thường là thứ gần nhất với một thử nghiệm thách thức trên người mà các nhà nghiên cứu có thể thực hiện một cách đạo đức. Câu chuyện sinh học quan trọng nhất của chúng ta trong thế kỷ 21 là vắc-xin COVID, và mọi ứng viên vắc-xin COVID lớn tiến tới được Mỹ phê duyệt đều đã được đánh giá trên linh trưởng không phải người — mặc dù ở các mức độ khác nhau, và thường là song song hoặc sau các thử nghiệm trên người do tính cấp bách của COVID và các vấn đề trong việc mua sắm khỉ.

Và hãy nghĩ về những căn bệnh chết người hơn nhiều so với COVID. Bạn không thể chứng minh vắc-xin Ebola hiệu quả bằng cách cố tình cho tình nguyện viên tiếp xúc với Ebola. Theo Quy tắc Động vật (Animal Rule) của FDA, một số biện pháp đối phó y tế do đó có thể được phê duyệt dựa trên các nghiên cứu về hiệu quả trên động vật khi các thử nghiệm trên người là phi đạo đức hoặc không khả thi. Đối với các bệnh như Ebola, khỉ có thể là thứ gần nhất với thử nghiệm hiệu quả mà xã hội sẵn sàng thực hiện, và sự thận trọng về đạo đức cơ bản đó sẽ giữ cho chúng luôn là phương án dự phòng an toàn cho con người trong một thời gian dài.

Logic tương tự cũng áp dụng cho nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác, chẳng hạn như liệu pháp gen và giao diện não-máy tính.

Trung Quốc không phải lúc nào cũng là "con khỉ đột 800 pound" (thế lực thống trị) trong chuỗi cung ứng khỉ. Trong nhiều thập kỷ, Ấn Độ là nhà cung cấp chính. Nước này có quần thể khỉ rhesus lớn, và Mỹ đã dựa rất nhiều vào khỉ Ấn Độ để thử nghiệm vắc-xin và nghiên cứu y sinh. Sau đó, Ấn Độ nói: “Không phải rạp xiếc của tôi.” Năm 1978, Thủ tướng Morarji Desai đã cấm xuất khẩu khỉ rhesus — lý do dường như là sự kết hợp giữa bảo tồn, phúc lợi động vật và sự tôn kính tôn giáo đối với loài khỉ.

Trung Quốc đã nhảy vào để lấp đầy khoảng trống đó. Họ có khỉ rhesus bản địa, quyền tiếp cận khỉ đuôi dài từ Đông Nam Á, chi phí đất đai và chăn nuôi tương đương, cùng một hệ thống động vật thí nghiệm đang phát triển. Đến những năm 2010, nước này đã trở thành nhà xuất khẩu hàng đầu thế giới. Trung Quốc chiếm khoảng 31,3% lượng xuất khẩu linh trưởng sống toàn cầu từ năm 2015 đến 2021.

Đối với các quốc gia thực hiện nghiên cứu sinh học tiên tiến với khỉ, sự phụ thuộc thậm chí còn lớn hơn. Khỉ đạt chuẩn nghiên cứu cần có hồ sơ sức khỏe, sàng lọc mầm bệnh và giấy tờ mà các cơ quan quản lý và công ty tin tưởng. Hệ thống của Trung Quốc không hoàn hảo, nhưng nó có uy tín hơn nhiều so với các lựa chọn thay thế như Việt Nam và Campuchia, đặc biệt là vì Trung Quốc có lợi ích trực tiếp trong việc sử dụng những con khỉ này cho nghiên cứu sinh học của chính mình. Đây là lý do tại sao, theo China Daily, hơn 60% trong số 33.818 linh trưởng mà Mỹ nhập khẩu năm 2019 đến từ Trung Quốc.

Sau đó, nhu cầu nội địa của Trung Quốc tăng vọt. Năm 2015, cùng với cú hích công nghệ sinh học nổi tiếng, Bắc Kinh đã đại tu hệ thống đánh giá thuốc, đẩy nhanh quá trình phê duyệt và giúp biến Trung Quốc thành một thị trường dược phẩm sinh học nghiêm túc. Tổng giá trị của các công ty dược phẩm sinh học hàng đầu Trung Quốc đã tăng từ 5 tỷ USD lên 400 tỷ USD trong giai đoạn 2016-2021. Nhiều công ty Trung Quốc bắt đầu thực hiện nhiều thử nghiệm thuốc hơn, và những thử nghiệm đó cần khỉ.

Tua nhanh đến tháng 1 năm 2020: Trung Quốc cấm buôn bán động vật hoang dã để ngăn chặn sự lây lan của các bệnh truyền nhiễm từ động vật. Về mặt chính thức, điều này nhằm ngăn chặn khả năng lây truyền virus corona. Trên thực tế, nó cũng cho phép phân phối lại số khỉ khan hiếm ngay trong nước.

Các công ty Trung Quốc đã nhận ra điều này. WuXi, Pharmaron và JOINN đều chuyển sang đảm bảo năng lực chăn nuôi. Các công ty WuXi đã trở thành nhà nhân giống khỉ lớn nhất Trung Quốc sau khi mua lại Suzhou Kanglu Biotechnology trong một thương vụ trị giá 804 triệu nhân dân tệ. Đây chính là gã khổng lồ dịch vụ dược phẩm Trung Quốc mà các nhà lập pháp Mỹ đã nhắm tới thông qua Đạo luật BIOSECURE — mà chúng tôi đã đề cập ở đây. Khỉ mang lại cho WuXi và các công ty dược phẩm Trung Quốc khác một loại đòn bẩy mà những người trong Ủy ban Chọn lọc về Trung Quốc và các cơ quan liên quan khác đang nhắm vào họ cần ghi nhớ.

Điều thú vị là, điều này không giống như câu chuyện dư thừa công suất kiểu xe điện (EV), nơi Trung Quốc cần thị trường nước ngoài vì nguồn cung nội địa đã vượt quá nhu cầu. Các báo cáo trên báo chí Trung Quốc đã mô tả khỉ thí nghiệm là mặt hàng "nóng", với giá tăng mạnh khi hoạt động R&D dược phẩm trong nước mở rộng. Ngay cả bên trong Trung Quốc, thường không có đủ khỉ để cung cấp, và tình trạng thiếu hụt đã dẫn đến những cáo buộc về việc “găm hàng khỉ” (“”) — giống như Tôn Ngộ Không găm đào từ vườn của Vương Mẫu Nương Nương. Điều này cũng giúp giải thích tại sao nhập khẩu từ Trung Quốc vào Mỹ không phục hồi ngay cả sau khi các hạn chế COVID của Trung Quốc cuối cùng được nới lỏng.

Mỹ có một vài lựa chọn.

Đó về cơ bản là những gì Mỹ đã làm sau khi xuất khẩu của Trung Quốc sụp đổ. Chuỗi cung ứng thay thế đã chuyển sang Campuchia, Mauritius và Việt Nam, như biểu đồ từ phần giới thiệu cho thấy:

Nhưng những nhà cung cấp này không phải lúc nào cũng đáng tin cậy. Một con khỉ nghiên cứu cần có hồ sơ đáng tin cậy, chẳng hạn như nơi nó được sinh ra, cha mẹ là ai, bao nhiêu tuổi, đã tiếp xúc với mầm bệnh nào và liệu nó có thực sự được nuôi nhốt hay không. Một con khỉ bắt từ tự nhiên bị dán nhãn sai là nuôi nhốt có thể là một thảm họa đối với một công ty không hay biết. Hãy tưởng tượng một nhà phát triển vắc-xin dành hàng tháng trời và hàng triệu đô la cho một nghiên cứu thử thách trên khỉ macaque, chỉ để phát hiện ra rằng một số động vật đã tiếp xúc với bệnh tật không xác định. Nếu động vật đã tiếp xúc với các mầm bệnh liên quan, phản ứng miễn dịch của chúng có thể không phản ánh đúng loại vắc-xin đang được thử nghiệm. Hoặc nếu tuổi tác hay lịch sử sức khỏe của chúng sai lệch, sự so sánh giữa nhóm được tiêm vắc-xin và nhóm đối chứng có thể trở nên vô nghĩa. Nếu giấy tờ là giả mạo, các cơ quan quản lý có thể đơn giản quyết định rằng nghiên cứu không thể hỗ trợ cho một thử nghiệm lâm sàng — và hàng triệu đô la cùng nhiều năm nỗ lực có thể bị lãng phí!

Các quốc gia như Campuchia đã chật vật trong việc chứng minh uy tín. Năm 2022, một ví dụ điển hình là Bộ Tư pháp Mỹ đã truy tố các quan chức Campuchia vì cáo buộc bắt khỉ đuôi dài từ tự nhiên, hợp thức hóa chúng thông qua các cơ sở chăn nuôi và xuất khẩu như động vật được nuôi nhốt. Ngược lại, Trung Quốc đã xây dựng một hệ sinh thái khỉ lớn hơn và được thể chế hóa hơn. Trung Quốc không hoàn toàn không có tình trạng buôn lậu/hợp thức hóa, nhưng các nhà nhân giống và CRO lớn của họ có động lực mạnh mẽ hơn để duy trì các tiêu chuẩn động vật ở mức cao vì họ phục vụ cả ngành công nghiệp công nghệ sinh học của chính Trung Quốc lẫn khách hàng nước ngoài.

Đây là câu trả lời sạch sẽ hơn theo nhiều cách, vì một con khỉ được nuôi trong nước dễ kiểm toán hơn. Mỹ có thể tự tin hơn về tuổi tác, nguồn gốc, lịch sử mầm bệnh và hồ sơ sức khỏe của chúng.

Nhưng chăn nuôi trong nước không phải là thứ mà Mỹ có thể dễ dàng mở rộng quy mô chỉ sau một đêm. Khỉ macaque lớn lên và sinh sản chậm. Phải mất một thời gian để tìm được bạn đời phù hợp. Thời gian mang thai kéo dài khoảng 5,5 tháng, mỗi lần mang thai thường chỉ sinh một con, và khỉ cái thường đạt độ tuổi trưởng thành về tình dục sau khoảng 3-4 năm.

Giả sử Mỹ có 100.000 con khỉ phù hợp (dựa trên tập dữ liệu rộng này từ Cơ quan Kiểm dịch Động thực vật). Khoảng một nửa là khỉ cái, tức là 50.000 con. Nhưng có lẽ chỉ 40% trong số đó thực sự ở độ tuổi sinh sản, khỏe mạnh, mắn đẻ, tương thích xã hội và phù hợp để nhân giống — hãy gọi là khoảng 20.000 con cái sinh sản. Nếu 70% trong số đó sinh được một con non sống sót trong một năm, bạn sẽ có khoảng 14.000 con khỉ mới mỗi năm. Nhưng 14.000 con non đó không giúp ích được nhiều ngay lập tức. Nhiều nghiên cứu vẫn muốn những con vật từ 3-5 tuổi, chưa từng được nghiên cứu, và đúng giới tính hoặc nền tảng miễn dịch. Và chỉ khoảng một nửa số con non mới là khỉ cái, nghĩa là có lẽ chỉ có 7.000 con cái trong tương lai, và bản thân chúng cũng sẽ không bắt đầu sinh sản trong vài năm nữa.

^ Ngược lại, chuột có thể sinh sản theo cấp số nhân.

Thực tế có khá nhiều nghiên cứu về cách tối ưu hóa năng suất chăn nuôi, nhưng kết quả khá khiêm tốn, và bản thân các nghiên cứu đó cũng hơi buồn khi đọc.

Vấn đề lớn khác là phúc lợi động vật. Các nhóm quyền động vật được trao quyền nhiều hơn ở Mỹ so với Trung Quốc, và Mỹ dường như đối xử với động vật thí nghiệm tốt hơn một chút. Chỉ số Bảo vệ Động vật của World Animal Protection cho Mỹ điểm D tổng thể và Trung Quốc điểm E. Liên quan hơn, đối với động vật được sử dụng trong nghiên cứu khoa học, Mỹ nhận điểm C, trong khi Trung Quốc nhận điểm D. Đó không hẳn là một sự tán dương dành cho hệ thống của Mỹ (xin dành lời khen cho một số quốc gia châu Âu đó) nhưng đó là một điều gì đó đáng ghi nhận.