Xây dựng AI hỗ trợ nghiên cứu thuốc ức chế EGFR bằng Random Forest và RDKit

Trong bài hướng dẫn này, chúng ta sẽ xây dựng một quy trình làm việc AI đồng nghiên cứu (co-scientist) tự động từ đầu đến cuối để khám phá thế hệ thuốc ức chế EGFR tiếp theo, tập trung vào đột biến kháng osimertinib C797S trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Chúng ta bắt đầu bằng việc xác định mục tiêu sinh học thông qua ChEMBL và UniProt, sau đó khai thác các bản ghi hoạt tính sinh học IC50 của EGFR đã được chọn lọc và chuyển đổi chúng thành tập dữ liệu mô hình hóa pIC50 sạch. Chúng ta sử dụng RDKit để chuẩn hóa các phân tử, loại bỏ muối, tổng hợp các phép đo lặp lại, tính toán dấu vân tay Morgan (Morgan fingerprints), trích xuất các mô tả hóa lý và phân tích sự đa dạng của khung phân tử (scaffold) để mô hình của chúng ta học từ các biểu diễn có ý nghĩa về mặt hóa học thay vì các chuỗi dữ liệu thô. Từ đó, chúng ta huấn luyện mô hình QSAR Random Forest với phương pháp phân tách theo khung phân tử (scaffold-split), đánh giá khả năng tổng quát hóa của nó đối với các kiểu hóa học (chemotypes) chưa từng thấy, giải thích các đặc trưng thúc đẩy hiệu lực bằng SHAP hoặc tầm quan trọng của mô hình, và trực quan hóa các cấu trúc phân tử phụ có ảnh hưởng. Cuối cùng, chúng ta tiến xa hơn từ việc dự đoán sang thiết kế tạo sinh bằng cách tái tổ hợp các mảnh BRICS từ các hoạt chất giống thuốc có hiệu lực cao, chấm điểm các chất tương tự ảo thu được dựa trên các tiêu chí về hiệu lực, tính giống thuốc, khả năng tổng hợp, tính mới và khả năng phát triển, đồng thời đối chiếu các ứng viên lọt vào danh sách rút gọn với PubChem.

Thiết lập mục tiêu EGFR

Chúng ta bắt đầu bằng việc chuẩn bị môi trường tính toán khoa học đầy đủ và cài đặt mọi phụ thuộc về hóa học, mô hình hóa, vẽ biểu đồ và API cần thiết cho quy trình làm việc. Chúng ta cấu hình các thiết lập mục tiêu EGFR, xác định các hằng số mô hình hóa, khởi tạo các hạt giống ngẫu nhiên (random seeds) có thể tái lập và tạo các hàm hỗ trợ cho các banner và các lệnh gọi JSON API mạnh mẽ. Sau đó, chúng ta giải quyết mục tiêu ChEMBL, truy xuất ngữ cảnh UniProt khi có sẵn và xây dựng động lực sinh học xoay quanh sự kháng thuốc EGFR C797S.

Khai thác dữ liệu hoạt tính sinh học ChEMBL

Chúng ta khai thác các phép đo hoạt tính sinh học IC50 đã được chọn lọc từ ChEMBL và chuyển đổi các bản ghi hoạt tính thô thành tập dữ liệu pIC50 có thể sử dụng được. Chúng ta lọc bỏ các phép đo không đầy đủ, không chính xác hoặc không nhất quán để mô hình QSAR hạ nguồn được huấn luyện trên các giá trị hiệu lực sạch hơn. Sau đó, chúng ta chuẩn hóa các phân tử bằng RDKit, loại bỏ muối hoặc các mảnh nhỏ hơn, tổng hợp các phân tử trùng lặp bằng giá trị trung vị pIC50 và chuyển đổi mỗi phân tử thành các bit dấu vân tay Morgan cộng với các mô tả hóa lý có thể giải thích được.

Phân tích khung phân tử và QSAR

Chúng ta phân tích không gian hóa học đã được chọn lọc bằng cách trích xuất các khung Murcko và xác định các họ kiểu hóa học phổ biến nhất trong tập dữ liệu. Chúng ta chiếu các dấu vân tay Morgan bằng PCA để trực quan hóa cách các chất ức chế EGFR phân bổ trên không gian hóa học và cách hiệu lực thay đổi trên phạm vi đó. Sau đó, chúng ta huấn luyện mô hình QSAR Random Forest sử dụng phương pháp phân tách theo khung phân tử, giúp chúng ta đánh giá liệu mô hình có tổng quát hóa được cho các khung phân tử chưa từng thấy hay không thay vì chỉ ghi nhớ các chất tương tự gần giống.

Khả năng giải thích và tạo sinh BRICS

Chúng ta giải thích mô hình QSAR đã huấn luyện bằng cách ước tính các mô tả và bit dấu vân tay nào đóng góp mạnh mẽ nhất vào hiệu lực dự đoán. Chúng ta sử dụng SHAP khi có sẵn; nếu không, chúng ta quay lại sử dụng tầm quan trọng của các đặc trưng trong Random Forest để giữ cho quy trình làm việc ổn định. Chúng ta cũng trực quan hóa các cấu trúc phân tử phụ đại diện liên quan đến các bit ECFP có ảnh hưởng, sau đó bắt đầu thiết kế tạo sinh bằng cách phân tách các phân tử gốc giống thuốc có hiệu lực cao thành các mảnh BRICS và tái tổ hợp chúng để tạo ra các chất tương tự ảo mới.

Chấm điểm ứng viên đa tham số

Chúng ta chấm điểm các phân tử được tạo ra bằng mô hình QSAR đầy đủ và đánh giá chúng dựa trên hiệu lực, trọng lượng phân tử, tính ưa béo, liên kết hydro, diện tích bề mặt cực, các liên kết có thể xoay, QED, khả năng tổng hợp và tính mới. Chúng ta tính toán điểm mong muốn đa tham số giúp cân bằng giữa hiệu lực dự đoán với tính giống thuốc, khả năng tổng hợp và khoảng cách cấu trúc so với các chất ức chế EGFR đã biết. Sau đó, chúng ta áp dụng các ngưỡng phát triển khắt khe và chỉ giữ lại những ứng viên mạnh nhất cho danh sách rút gọn cuối cùng.

Đối chiếu tính mới với PubChem

Chúng ta đối chiếu các phân tử trong danh sách rút gọn với PubChem bằng cách tra cứu InChIKey để xác định xem mỗi ứng viên đã được biết đến hay là mới về mặt giả định. Chúng ta trình bày bảng xếp hạng cuối cùng về hiệu lực, tính giống thuốc, tính mới, khả năng tổng hợp và trạng thái PubChem, sau đó vẽ các cấu trúc phân tử đã chọn trong một lưới. Chúng ta lưu danh sách rút gọn và các hình ảnh vào đĩa và kết thúc quy trình làm việc bằng một bản tóm tắt nghiên cứu tự động, phân tách rõ ràng các giả thuyết tính toán khỏi các ứng viên thuốc đã được xác thực bằng thực nghiệm.

Kết luận

Tóm lại, chúng ta đã hoàn thành bài hướng dẫn với một vòng lặp khám phá in silico đầy đủ, bắt đầu bằng dữ liệu hoạt tính sinh học EGFR công khai và kết thúc bằng danh sách rút gọn các phân tử ứng viên mới để nghiên cứu thực nghiệm thêm. Chúng ta không chỉ đơn thuần huấn luyện một mô hình hiệu lực; chúng ta đã chọn lọc hóa học cơ bản, bảo vệ quá trình đánh giá bằng phương pháp phân tách khung phân tử, kiểm tra các yếu tố thúc đẩy mô hình, tạo ra các chất tương tự mới và xếp hạng chúng bằng mục tiêu đa tham số phản ánh sự đánh đổi thực tế trong hóa dược. Quy trình này cũng tạo ra các kết quả hữu ích, bao gồm các biểu đồ không gian hóa học, trực quan hóa tầm quan trọng của cấu trúc phụ, lưới cấu trúc ứng viên và danh sách rút gọn CSV, cho phép chúng ta xem xét cả bằng chứng tính toán và các thiết kế phân tử được đề xuất. Bằng cách giữ cho đường ống xử lý thân thiện với CPU và không cần khóa API, chúng ta đã làm cho việc tự động hóa khám phá thuốc tiên tiến trở nên dễ tiếp cận trong môi trường Colab tiêu chuẩn, đồng thời vẫn duy trì sự thận trọng khoa học: các giả thuyết về chất ức chế EGFR được tạo ra không phải là thuốc đã được xác thực và cần phải lập kế hoạch docking, tổng hợp, lập hồ sơ chọn lọc và các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm trước khi có thể đưa ra bất kỳ tuyên bố trị liệu thực tế nào. Ngoài ra, chúng ta đã chứng minh cách một AI đồng nghiên cứu tự động có thể kết hợp trí tuệ mục tiêu, mô hình hóa QSAR, khả năng giải thích, tạo sinh dựa trên mảnh phân tử và chấm điểm khả năng phát triển thành một quy trình nghiên cứu mạch lạc để khám phá chất ức chế kinase có nhận thức về sự kháng thuốc.

Xem toàn bộ mã nguồn tại đây. Ngoài ra, hãy thoải mái theo dõi chúng tôi trên Twitter và đừng quên tham gia SubReddit 150k+ ML của chúng tôi và Đăng ký nhận Bản tin của chúng tôi. Khoan đã! Bạn có dùng Telegram không? Bây giờ bạn cũng có thể tham gia cùng chúng tôi trên Telegram.

Bạn cần hợp tác với chúng tôi để quảng bá GitHub Repo HOẶC trang Hugging Face HOẶC Phát hành sản phẩm HOẶC Hội thảo trực tuyến, v.v.? Hãy kết nối với chúng tôi.

Sana Hassan, một thực tập sinh tư vấn tại Marktechpost và là sinh viên văn bằng kép tại IIT Madras, rất đam mê việc ứng dụng công nghệ và AI để giải quyết các thách thức trong thế giới thực. Với sự quan tâm sâu sắc đến việc giải quyết các vấn đề thực tiễn, anh mang đến một góc nhìn mới mẻ cho sự giao thoa giữa AI và các giải pháp đời thực.