DeepMind ra mắt AlphaGenome Atlas: Bản đồ giải mã mọi biến thể DNA ở người

AlphaGenome Atlas vừa được ra mắt nhằm lấp đầy khoảng trống đó bằng các dự đoán. Đối với mỗi thay đổi trong số chín tỷ biến thể, hệ thống này cung cấp ước tính về cách thay đổi đó có khả năng ảnh hưởng đến các quá trình phân tử trên hàng trăm loại tế bào và mô. Tập dữ liệu này có dung lượng một petabyte, lớn gấp hơn 30 lần so với cơ sở dữ liệu AlphaFold về cấu trúc protein.

Nó được xây dựng dựa trên mô hình AI AlphaGenome, được giới thiệu vào năm 2025. Mô hình này đọc các đoạn DNA dài một triệu ký tự và dự đoán mức độ biểu hiện của một gen, liệu các protein điều hòa có thể liên kết với DNA hay không và cách bản phiên mã của gen được cắt nối (splicing). Trước đây, mô hình phải được truy vấn cho từng biến thể một. Giờ đây, các câu trả lời đã được tính toán trước. Theo bài báo, mỗi biến thể đi kèm với trung bình khoảng 27.000 giá trị dự đoán riêng lẻ.

Điều này quan trọng nhất đối với khoảng 98 phần trăm bộ gen không chứa bản thiết kế cho protein. Các vùng không mã hóa này hoạt động như những công tắc và nút điều chỉnh quyết định thời điểm và mô nào mà một gen sẽ hoạt động. Đó cũng là nơi chứa hầu hết các biến thể liên quan đến bệnh tật, và cũng là nơi mà tác động của chúng khó giải mã nhất.

Một con số cho mỗi đột biến

Hàng ngàn giá trị dự đoán cho mỗi biến thể là quá nhiều để sử dụng hàng ngày, nhóm nghiên cứu cho biết. Vì vậy, Deepmind đã xây dựng AlphaGenome Variant Impact Score (AVI), giúp tóm gọn tất cả thành một con số duy nhất. Một mạng thần kinh nhỏ kết hợp các dự đoán của AlphaGenome với mô hình protein AlphaMissense và hai thước đo về mức độ ổn định của một vị trí DNA qua hàng triệu năm tiến hóa. AVI hoạt động với 18 đặc trưng đầu vào. Công cụ chuẩn mực hiện nay là CADD sử dụng hơn 150 đặc trưng.

Hầu như không có biến thể nào được xác định chắc chắn là gây hại. Nhóm nghiên cứu đã tìm cách giải quyết vấn đề này. Các biến thể rất hiếm trong quần thể được coi là có khả năng gây hại, còn các biến thể phổ biến được coi là có khả năng vô hại, vì các đột biến gây hại ít có khả năng lan truyền qua các thế hệ. Mặc dù được huấn luyện gián tiếp, AVI vẫn vượt qua các công cụ hiện có trong các thử nghiệm trên các biến thể đã được phân loại lâm sàng, đặc biệt là ở các vùng không mã hóa, theo bài báo. Trong một số tác vụ, các công cụ cạnh tranh có kết quả nhỉnh hơn đôi chút. Atlas cũng phân tích chi tiết cho từng biến thể về quá trình nào thúc đẩy điểm số của nó, chẳng hạn như liệu việc cắt nối bản phiên mã của gen hay một công tắc điều hòa có bị ảnh hưởng hay không.

Một trường hợp động kinh cho thấy hiệu quả

Một trường hợp từ tập đoàn GREGoR, đơn vị nghiên cứu các bệnh hiếm gặp chưa có lời giải, cho thấy cách công cụ này hỗ trợ trong thực tế. Một đứa trẻ bị động kinh nặng đã không thể chẩn đoán được dù đã giải trình tự bộ gen. AVI đã đẩy một biến thể trong gen DNM1, trước đây được xếp loại là không rõ ràng, lên vị trí đầu danh sách các ứng viên.

Các dự đoán của AlphaGenome cũng cung cấp cơ chế gây bệnh. Biến thể này tạo ra một vị trí cắt nối sai trong quá trình xử lý bản phiên mã của gen, làm protein dài thêm 13 khối xây dựng. Nhưng điều này chỉ xảy ra ở một phiên bản gen chỉ được đọc trong não. Đó là lý do tại sao các nghiên cứu trước đây trên mẫu máu không tìm thấy gì.

Một thí nghiệm trong phòng lab đã xác nhận dự đoán này, và các nhà nghiên cứu khuyến nghị phân loại nó là có khả năng gây bệnh. Nhìn lại các trường hợp mà tập đoàn đã giải quyết trước đó, AVI đã xếp hạng biến thể gây bệnh trong top 50 ứng viên ở 29,5 phần trăm các trường hợp, so với 12,5 phần trăm của CADD.

Nhiều tín hiệu hơn trong nhiễu

Atlas cũng nhằm mục đích thúc đẩy các nghiên cứu quần thể. Để tìm hiểu xem các biến thể hiếm trong một vùng bộ gen có ảnh hưởng đến các chỉ số như giá trị máu hay không, bạn phải phân tích nhiều biến thể cùng lúc, vì mỗi biến thể riêng lẻ quá hiếm để có ý nghĩa thống kê. Nếu các biến thể vô hại và có tác động bị trộn lẫn với nhau, tín hiệu sẽ biến mất trong nhiễu.

Gareth Hawkes từ Đại học Exeter đã sử dụng Atlas để nhóm các biến thể được dự đoán có cùng cách thức hoạt động, dựa trên dữ liệu bộ gen từ hơn 54.000 người tham gia UK Biobank. Kết quả cho thấy số lượng liên kết giữa các biến thể không mã hóa và mức độ protein trong máu tăng 22 phần trăm so với các bộ lọc thông thường.

Từ các dự đoán, nhóm nghiên cứu cũng rút ra 2.601 mẫu DNA ngắn lặp đi lặp lại, về cơ bản là các "từ" của bộ gen nơi các protein điều hòa bám vào.

Một công cụ nghiên cứu, không phải chẩn đoán

AlphaGenome cũng có những hạn chế. Nó không biết mọi loại tế bào và bỏ lỡ các tác động hoạt động thông qua số lượng của các protein điều hòa khác. Deepmind cho biết, Atlas và AVI là các công cụ nghiên cứu và chỉ có thể là một mắt xích trong chuỗi bằng chứng hỗ trợ chẩn đoán.

Atlas hiện có sẵn cho mục đích phi thương mại thông qua cổng thông tin web, API và dưới dạng một kỹ năng (skill) trong Google Antigravity. Một phiên bản thương mại dự kiến sẽ sớm ra mắt thông qua Google Cloud.