Startup AI 'tái tạo' tế bào người để dự đoán hiệu quả thuốc gọi vốn thành công hàng chục triệu NDT

Tác giả｜Hồ Hương Uẩn

Biên tập｜Hải Nhược Kính

36Kr đưa tin, doanh nghiệp AI tế bào ảo (AIVC) Huayuan Zhiyin (华源智因) gần đây đã hoàn thành vòng gọi vốn hạt giống với số tiền hàng chục triệu nhân dân tệ. Vòng gọi vốn này do Shuimu Venture Capital dẫn đầu, nguồn vốn huy động được sẽ chủ yếu dùng để lặp lại công nghệ nền tảng giải trình tự đa phương thức, mở rộng hơn nữa sự hợp tác với các bệnh viện hạng 3A hàng đầu, cũng như mở rộng đội ngũ. Ngoài ra, đội ngũ Huayuan Zhiyin đã lên kế hoạch khởi động vòng gọi vốn mới.

Đội ngũ sáng lập của Huayuan Zhiyin bao gồm các chuyên gia kỳ cựu trong ngành dược phẩm và nhân sự nghiên cứu phát triển sinh học tính toán, đồng thời mời các chuyên gia từ Ngân hàng Gen Quốc gia Thâm Quyến và các đơn vị khác tham gia Hội đồng cố vấn khoa học, hình thành cấu trúc đội ngũ phối hợp giữa nghiên cứu khoa học và công nghiệp. CEO của công ty, Du Runshi, từng theo học tại Đại học California, Los Angeles (UCLA) và là một doanh nhân khởi nghiệp liên tục trong lĩnh vực AI; CTO Wang Yixuan là nghiên cứu sinh tiến sĩ chuyên ngành Khoa học và Kỹ thuật Máy tính tại Đại học Hồng Kông Trung Quốc (CUHK), từng dẫn dắt việc xây dựng mô hình dự đoán hiệu ứng phiên mã gây nhiễu gen xTrimoSC Perturb tại BioMap. Ngoài ra, Li Yu, Phó giáo sư Khoa Khoa học và Kỹ thuật Máy tính tại CUHK, giữ chức vụ Giám đốc khoa học AI của Huayuan Zhiyin.

Trong lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc mới, "10 năm, 1 tỷ USD" là một khó khăn được công nhận. Trong đó, 90% nguồn lực đổ vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng trên người, nhưng cuối cùng chỉ có khoảng 10% ứng viên thuốc có thể vượt qua tất cả các giai đoạn lâm sàng và ra mắt thị trường thành công. Một trong những nguyên nhân cốt lõi gây ra tỷ lệ thất bại cực cao này là sự khác biệt to lớn giữa thí nghiệm trên động vật và môi trường sinh lý thực tế của con người.

Vậy, liệu có thể mô phỏng phản ứng thực tế của thuốc sau khi vào cơ thể người trên máy tính trước khi đầu tư chi phí đắt đỏ vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng trên người, nhằm giảm tỷ lệ thất bại trong nghiên cứu phát triển thuốc mới hay không?

Du Runshi cho rằng, hầu hết các công ty dược phẩm AI truyền thống đều tập trung vào việc giải quyết các vấn đề ở giai đoạn đầu của nghiên cứu phát triển, tức là sử dụng AI để tìm kiếm các mục tiêu gây bệnh tiềm năng và tạo ra các hợp chất một cách hiệu quả hơn. Nhưng điều này tương đương với việc chỉ tối ưu hóa bước đầu tiên là "tìm thuốc", không thể dự đoán đầy đủ liệu thuốc sau khi thành hình và sử dụng trên người có thực sự hiệu quả hay có tác dụng phụ hay không. Và việc đánh giá "một loại thuốc có thực sự đáng để tiến hành thử nghiệm trên người hay không" mới chính là chìa khóa để giải quyết vấn đề.

Đây cũng là lý do căn bản khiến Huayuan Zhiyin chọn tự nghiên cứu mô hình ứng dụng gây nhiễu tế bào Wise-Perturb, chuyên sâu vào dự đoán hiệu quả thuốc trên người.

Hiểu một cách đơn giản, tế bào người chứa khoảng 20.000 gen mã hóa protein, trạng thái sức khỏe của tế bào, quá trình bệnh lý và phản ứng với thuốc đều được tạo ra bởi sự điều tiết phối hợp của nhiều gen. "Gây nhiễu tế bào" (cell perturbation) mà ngành nhắc đến là việc con người can thiệp ngoại lai vào tế bào, chủ yếu chia thành hai hướng nghiên cứu: một là gây nhiễu chỉnh sửa gen, thông qua việc loại bỏ hoặc tăng cường các gen cụ thể để quan sát sự thay đổi biểu hiện liên kết của các gen hạ nguồn, từ đó nhanh chóng xác định mục tiêu gây bệnh; hai là gây nhiễu phân tử thuốc, đưa ứng viên thuốc vào mô hình tế bào ảo, dựa vào AI để suy diễn đầy đủ những thay đổi động của gen, protein và con đường tín hiệu trong tế bào dưới tác động của thuốc, từ đó đánh giá hiệu quả điều trị trên người và độc tính tiềm ẩn của thuốc. Đây cũng là trọng tâm nghiên cứu phát triển cốt lõi của Huayuan Zhiyin ở giai đoạn hiện tại.

Theo giới thiệu, Wise-Perturb chủ yếu có hai bước đột phá. Trước hết, nó nhắm vào việc bù đắp những thiếu sót của các mô hình truyền thống vốn phụ thuộc vào giải trình tự RNA đơn lẻ và tách rời khỏi đặc điểm bệnh lý thực tế của bệnh nhân. Dữ liệu huấn luyện của các mô hình tế bào AI truyền thống chủ yếu đến từ các dòng tế bào bất tử được biến đổi nhân tạo trong phòng thí nghiệm, loại tế bào này tách rời khỏi vi môi trường bệnh lý nguyên bản của cơ thể người, thiếu các đặc điểm gen cá nhân hóa của bệnh nhân, nên dễ tạo ra sai lệch đáng kể khi dùng để dự đoán hiệu quả thuốc trên người; đồng thời, các phương pháp giải trình tự truyền thống khó có thể thu thập đồng thời thông tin của ba lớp omics then chốt là DNA, RNA và protein, khó có thể khôi phục hoàn chỉnh logic điều tiết thực tế của tế bào.

Vì vậy, Huayuan Zhiyin đã xây dựng hệ thống phân tích tích hợp đa omics đơn bào, thông qua kiểm tra đơn bào trên cùng một tế bào để thu thập dữ liệu DNA, transcriptome và proteome, sau đó dựa vào thuật toán hợp nhất đa phương thức tự phát triển để kết nối thông tin của ba lớp omics, xây dựng nền tảng dữ liệu hình kim tự tháp ba tầng. Trong đó, tầng dưới cùng là tập dữ liệu giải trình tự đơn bào tĩnh phổ quát khổng lồ, tầng giữa là dữ liệu thí nghiệm ghép cặp giữa thuốc và gây nhiễu gen trên hàng trăm triệu dòng tế bào in vitro và mô hình PDX, tầng trên cùng là dữ liệu giải trình tự ghép cặp trước và sau khi dùng thuốc của các nhóm bệnh nhân ung thư lâm sàng quý hiếm.

"Chúng tôi đã đạt được sự hợp tác sáng tạo với các bệnh viện hạng 3A hàng đầu, cùng xây dựng phòng thí nghiệm liên kết. Trong tương lai, chúng tôi còn có kế hoạch nhắm vào các khoa thế mạnh của từng bệnh viện để thu thập dữ liệu độc quyền về các chỉ định tương ứng, huấn luyện các mô hình chuyên gia cho từng loại bệnh cụ thể. Hy vọng trong 1-3 năm tới, sẽ đạt được sự hợp tác sâu rộng với ít nhất 30 bệnh viện hạng 3A hàng đầu", Du Runshi cho biết.

Ngoài ra, một đặc điểm khác của Wise-Perturb nằm ở thiết kế tính đặc hiệu tế bào của mô hình. Các mô hình AI thông thường thường mặc định tế bào phản ứng giống nhau với thuốc, nhưng trên thực tế, cơ chế sinh lý của các tế bào khác nhau lại có sự khác biệt. Ví dụ, một loại thuốc có tác dụng ở phổi nhưng có thể gây tổn thương gan. Do đó, đội ngũ Huayuan Zhiyin đã thêm cấu trúc nhận diện loại tế bào vào Wise-Perturb, giúp nó có khả năng dự đoán khái quát hóa xuyên tế bào, xuyên loại ung thư và xuyên thuốc mà không cần huấn luyện lại quy mô lớn cho mỗi loại bệnh, chỉ cần dựa vào một lượng nhỏ dữ liệu bệnh nhân đã biết là có thể dự đoán hiệu quả trên người đối với các loại bệnh hoặc loại thuốc hoàn toàn mới.

Huayuan Zhiyin đã cung cấp hai trường hợp xác thực thực tế, một trong số đó là xác thực xuyên chỉ định của thuốc ADC nổi tiếng DS-8201. Du Runshi giới thiệu: "Chúng tôi sử dụng dữ liệu lâm sàng của bệnh nhân ung thư vú để hoàn thành việc huấn luyện cơ bản cho mô hình, và trong điều kiện không có mẫu huấn luyện của bệnh nhân ung thư buồng trứng, chúng tôi đã hoàn thành việc dự đoán phản ứng thuốc trên mô hình PDX ung thư buồng trứng. Điểm số của mô hình khớp với hiệu quả thuốc thực tế trong cơ thể động vật; so với mô hình tế bào ảo thông thường, độ nhất quán của dự đoán đã được cải thiện".

Một trường hợp khác là nghiên cứu phân tầng hiệu quả thuốc của thuốc nhắm mục tiêu Osimertinib cho ung thư phổi không tế bào nhỏ, hợp tác với Bệnh viện Ung bướu thuộc Viện Khoa học Y tế Trung Quốc. "Bệnh viện cung cấp dữ liệu giải trình tự nền tảng khối u của bệnh nhân trước khi điều trị, không công khai đồng thời bất kỳ kết quả theo dõi lâm sàng nào, mô hình độc lập đưa ra kết quả phân tầng hiệu quả thuốc của bệnh nhân, kết luận phân tầng khớp với hiệu quả điều trị quan sát được trên lâm sàng trong thời gian dài", Du Runshi cho biết.

Theo phía Huayuan Zhiyin, khả năng dự đoán đã được xác thực qua các mẫu lâm sàng này cho phép công ty thoát khỏi con đường truyền thống của ngành là "đầu tư nghiên cứu phát triển cao trước, sau đó mới mở rộng khách hàng", ngay từ khi thành lập đã có thể kết nối với các cơ sở y tế và công ty dược phẩm để thực hiện các hợp tác trả phí thực tế.

Du Runshi cho biết, hiện tại, Huayuan Zhiyin đã "thu hoạch được các đơn đặt hàng hợp tác từ nhiều bệnh viện hạng 3A hàng đầu, các công ty dược phẩm đa quốc gia và các doanh nghiệp sinh học AI, phí dịch vụ cho nhiều dự án đã được thanh toán".

Ở giai đoạn hiện tại, Huayuan Zhiyin có hai dịch vụ thương mại hóa cốt lõi. Một là cung cấp dịch vụ đánh giá giá trị đường ống nghiên cứu tiền lâm sàng và dịch vụ tùy chỉnh phân tầng bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng cho các công ty dược phẩm, tính phí theo đánh giá dự án, thu phí dịch vụ cơ bản hoặc các mô hình lợi nhuận khác; hai là cùng xây dựng phòng thí nghiệm liên kết kết hợp khô-ướt với các bệnh viện hạng 3A, cùng triển khai các dự án nghiên cứu khoa học như khai thác thuốc cũ dùng cho mục đích mới, sàng lọc mục tiêu gây bệnh hoàn toàn mới. Trong kế hoạch dài hạn, công ty còn có kế hoạch triển khai mô hình nghiên cứu phát triển liên kết chia sẻ rủi ro và chia sẻ lợi nhuận khi thuốc ra mắt thị trường với các công ty dược phẩm.

"Chúng tôi ưu tiên triển khai các dự án xác thực quy mô nhỏ, sử dụng dữ liệu dự đoán có thể tái lập và có độ nhất quán cao để xây dựng niềm tin với khách hàng, sau đó tiếp tục làm sâu sắc thêm sự hợp tác lâu dài. Hiện tại, dự đoán hiệu quả thuốc chính xác trên người là nhu cầu cấp thiết của ngành, các giải pháp kỹ thuật thay thế trưởng thành còn khan hiếm, các cơ sở y tế và công ty dược phẩm sẵn sàng mở dữ liệu mẫu lâm sàng để triển khai nghiên cứu chung", Du Runshi kết luận.