Nghiên cứu của Google: Dữ liệu lớn không phải lúc nào cũng tối ưu cho dự đoán di truyền xuyên quần thể

Polygenic risk scores (PRS) được sử dụng để dự đoán nguy cơ mắc bệnh từ các biến thể di truyền. Chúng thường kết hợp ảnh hưởng của hàng trăm đến hàng triệu biến thể di truyền. Tuy nhiên, việc áp dụng chúng vào quá trình ra quyết định lâm sàng hiện vẫn còn thấp, một phần vì các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen (GWAS) trong lịch sử chủ yếu đánh giá các nhóm dân cư châu Âu, dẫn đến độ chính xác giảm mạnh khi áp dụng cho các quần thể không phải châu Âu. Những khác biệt về độ chính xác này phát sinh do sự khác biệt giữa các quần thể về cấu trúc di truyền, cấu trúc quần thể và tần suất alen biến thể.

Hơn nữa, việc thực hiện các GWAS de novo trên hàng trăm nghìn cá thể là quá tốn kém đối với hầu hết các hệ thống y tế. Học chuyển tiếp (transfer learning) từ các GWAS tập trung vào người châu Âu hiện có, kết hợp các kết quả quy mô lớn này với các GWAS đặc thù cho quần thể mục tiêu, mang lại một giải pháp tiềm năng.

Để đạt được mục tiêu đó, trong bài viết này, chúng tôi mô tả một nghiên cứu đánh giá hiệu suất của PRS trên một quần thể mục tiêu không phải châu Âu, đồng thời thay đổi quy mô của cả quần thể mục tiêu và quần thể châu Âu được sử dụng để tạo mô hình dự đoán trên tám đặc điểm lâm sàng. Cụ thể, chúng tôi đánh giá khả năng chuyển đổi của PRS được xác định từ hàng trăm nghìn cá thể châu Âu trong UK Biobank (UKB) sang các mẫu trong Biobank Japan (BBJ), một nhóm dân cư được kiểu hình hóa chuyên sâu gồm gần 200 nghìn cá thể Nhật Bản. Mục tiêu chính của chúng tôi là cung cấp các hướng dẫn thực nghiệm, có hệ thống về cách thực hiện GWAS xuyên quần thể và huấn luyện mô hình PRS để tối ưu hóa hiệu suất dự đoán trong một quần thể mục tiêu.

Ảnh hưởng của quy mô quần thể GWAS đến hiệu suất PRS của tổ tiên mục tiêu

Sự hiện diện của hai bộ dữ liệu quy mô lớn, được giải trình tự gen và kiểu hình hóa chuyên sâu (UKB và BBJ) cho phép thực hiện các thí nghiệm cắt bỏ bộ dữ liệu (dataset ablation) để đánh giá một cách hệ thống hiệu suất PRS theo quy mô mẫu. Chúng tôi đã chọn tám đặc điểm liên quan đến lâm sàng được đo lường ở cả hai quần thể để đánh giá: chỉ số khối cơ thể (BMI), huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu, cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL), cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL) và đường huyết. Trong UKB, tỷ lệ phương sai đặc điểm được giải thích bởi các biến thể di truyền đo được (tính di truyền của đa hình đơn nucleotide) dao động từ 0,07–0,28.

Ba phương pháp đã được sử dụng để đánh giá khả năng chuyển đổi hiệu suất của PRS:

Trong tất cả các thí nghiệm, các mô hình PRS được đánh giá trên cùng một tập hợp mẫu BBJ độc lập (held-out set).

Nhiều dữ liệu hơn không phải lúc nào cũng tốt hơn cho dự đoán PRS xuyên quần thể

Đối với mỗi thí nghiệm, chúng tôi định lượng hiệu suất mô hình bằng cách sử dụng tương quan Pearson. Đúng như dự đoán, dữ liệu khám phá từ người châu Âu cung cấp một cơ sở hữu ích khi dữ liệu quần thể mục tiêu bị hạn chế hoặc không tồn tại. Tuy nhiên, các mô hình đặc thù cho quần thể mục tiêu hoạt động tốt hơn ở quy mô mẫu từ 15 nghìn trở lên, vì có vẻ như việc đồng huấn luyện (co-training) với dữ liệu châu Âu bên ngoài làm hạn chế những cải thiện về độ chính xác của quần thể mục tiêu đạt được thông qua việc lấy mẫu lớn hơn.

Quan sát đáng ngạc nhiên này đúng với tất cả các kiểu hình mà chúng tôi đã kiểm tra. Khi quy mô mẫu mục tiêu cực kỳ nhỏ (ví dụ: 5.000 mẫu), việc gộp dữ liệu UKB châu Âu trong quá trình huấn luyện mang lại sự thúc đẩy thống kê có giá trị. Khi quy mô mẫu mục tiêu được sử dụng để huấn luyện mô hình PRS tăng lên, lợi ích của việc gộp dữ liệu ngoài quần thể sẽ giảm dần.

Mặc dù xu hướng này đúng với các kiểu hình, nhưng điểm giao thoa mà tại đó sự thành công của việc sử dụng dữ liệu châu Âu giảm dần phụ thuộc rất nhiều vào đặc điểm cụ thể đang được nghiên cứu. Chúng tôi có thể định lượng mức độ "di truyền chung" bằng cách sử dụng tương quan di truyền của cùng một đặc điểm giữa các quần thể. Chúng tôi quan sát thấy rằng các đặc điểm "được bảo tồn", hoặc những đặc điểm có tương quan di truyền cao hơn giữa hai quần thể, vẫn giữ được lợi ích của việc gộp dữ liệu huấn luyện châu Âu từ UKB cho đến khi quy mô mẫu mục tiêu lớn hơn nhiều (25-40 nghìn mẫu trở lên) trước khi dữ liệu huấn luyện đặc thù cho quần thể mục tiêu đạt đến sự ngang bằng.

Ngược lại, nồng độ lipid (HDL, LDL) và đường huyết cho thấy quy mô mẫu BBJ nhỏ hơn nhiều, vượt quá mức đó thì quy mô mẫu UKB tối ưu nhỏ hơn mức tối đa, và quy mô mẫu tối ưu đó cũng nhỏ hơn. Những đặc điểm mang tính đặc thù cao của quần thể này không được hưởng lợi nhiều từ dữ liệu UKB, vì dữ liệu đó nằm xa hơn so với phân phối (out-of-distribution).

Tác động của phân tích tổng hợp (meta-analysis) và PRS-CSx

Các thí nghiệm trên đã giới hạn các biến thể đầu vào của mô hình PRS ở những biến thể được phát hiện trong quần thể châu Âu của UKB, loại trừ bất kỳ biến thể liên quan đến đặc điểm nào chỉ có ở các mẫu BBJ. Để mở rộng các phân tích nhằm nắm bắt những biến thể này, chúng tôi đã tạo ra hai phương pháp dự đoán bổ sung.

Đầu tiên, chúng tôi chạy GWAS trên mỗi quy mô mẫu BBJ. Phương pháp mới thứ nhất thực hiện phân tích tổng hợp xuyên quần thể bằng cách sử dụng toàn bộ GWAS của UKB và GWAS của BBJ theo quy mô mẫu cụ thể để xác định các biến thể ứng viên, sau đó khớp một mô hình elastic net trên các biến thể đó. Phương pháp thứ hai sử dụng PRS-CSx để kết hợp hai tập hợp thống kê tóm tắt GWAS.

Bằng cách theo dõi hiệu suất ròng của phân tích tổng hợp và PRS-CSx qua các quy mô mẫu khám phá khác nhau, chúng tôi đã quan sát thấy sự khác biệt về hiệu suất giữa các quy mô mẫu BBJ.

Ảnh hưởng của phân tích tổng hợp là thấp đối với các đặc điểm được bảo tồn, phần lớn là do giảm sức mạnh thống kê trong các quy mô mẫu GWAS BBJ nhỏ hơn nhiều. Tuy nhiên, đối với các đặc điểm đặc thù của quần thể như HDL và LDL, và ở mức độ thấp hơn là đường huyết, phân tích tổng hợp vượt trội đáng kể so với khám phá đơn quần thể. Những lợi ích này chủ yếu là do việc sửa đổi đầu vào biến thể elastic net: việc bao gồm các mẫu châu Âu từ UKB trong quá trình huấn luyện đã cải thiện nhẹ khả năng dự đoán khi sử dụng 10.000 mẫu BBJ trở xuống. Sự cải thiện này không được thấy ở các mẫu BBJ lớn hơn.

Vì PRS-CSx tự động điều chỉnh trọng số các mô hình đặc thù cho quần thể, nên về mặt lý thuyết, hiệu suất của nó ít nhạy cảm hơn với các đặc điểm được bảo tồn so với các đặc điểm đặc thù của quần thể. Tuy nhiên, chúng tôi quan sát thấy rằng mô hình này đòi hỏi nhiều dữ liệu hơn các mô hình elastic net để hoạt động tốt. Đối với quy mô mẫu mục tiêu dưới 25 nghìn, PRS-CSx hoạt động kém hơn mô hình elastic net tương ứng mạnh nhất ở tất cả các kiểu hình ngoại trừ BMI. Khi quy mô mẫu đạt gần 100 nghìn, PRS-CSx đã đạt hoặc vượt qua mô hình hoạt động tốt nhất ở tất cả các kiểu hình ngoại trừ đường huyết.

Kết luận

Việc đánh giá có hệ thống về dự đoán gen xuyên quần thể cho thấy rằng các bộ dữ liệu ngoài quần thể lớn hơn không phải lúc nào cũng có lợi khi áp dụng PRS cho các tổ tiên ít được đại diện. Cụ thể, trong khi học chuyển tiếp từ nhóm dân cư châu Âu lớn của UK Biobank mang lại sự thúc đẩy thống kê ở quy mô quần thể mục tiêu nhỏ (dưới 15.000 mẫu trong Biobank Japan), nó thực sự làm giảm độ chính xác dự đoán khi quy mô mẫu BBJ tăng lên. Sự giao thoa hiệu suất này phụ thuộc vào đặc điểm: các đặc điểm được bảo tồn về mặt di truyền (như BMI) giữ được lợi ích của việc gộp dữ liệu bên ngoài cho đến quy mô mẫu lớn hơn, trong khi các đặc điểm đặc thù của quần thể (như lipid và đường huyết) cho thấy lợi ích giảm dần với ít mẫu hơn. Quan trọng là, các phương pháp đa tổ tiên tiên tiến như PRS-CSx đòi hỏi các mẫu quần thể mục tiêu đáng kể để vượt qua các phương pháp đơn giản hơn, trong khi phân tích tổng hợp xuyên quần thể mang lại lợi ích mạnh mẽ cho các đặc điểm đặc thù của quần thể ở quy mô nhỏ hơn. Cuối cùng, những phát hiện này nhấn mạnh rằng việc tối ưu hóa hiệu suất dự đoán trong các quần thể đa dạng sẽ đòi hỏi cả việc mở rộng các ngân hàng sinh học địa phương, đa dạng và lựa chọn cẩn thận chiến lược mô hình hóa phù hợp với cả tính di truyền của đặc điểm và quy mô mẫu.

Lời cảm ơn

Chúng tôi chân thành cảm ơn Biobank Japan và các cộng tác viên của chúng tôi tại RIKEN và Viện Khoa học Y tế Đại học Tokyo đã tạo điều kiện cho nghiên cứu này, cũng như các cộng tác viên bổ sung từ Google: Babak Behsaz, Andrew Carroll, Farhad Hormozdiari và Taedong Yun. Chúng tôi cũng gửi lời cảm ơn đến Hiroki Kayama và Joe Ledsam vì sự hỗ trợ về mặt thể chế, cùng Michael Brenner và Katherine Chou vì sự hỗ trợ lãnh đạo của họ.