Anthropic đưa Claude vào quy trình thiết kế protein, đột phá tỷ lệ thành công trong phát triển thuốc

Việc thiết kế các chất gắn kết (binders) từ đầu trên máy tính, thay vì tìm kiếm chúng trong tự nhiên, được gọi là thiết kế de novo. Theo báo cáo kỹ thuật, quá trình này vẫn đòi hỏi một loạt các quyết định từ chuyên gia cùng nhiều ngày điều phối các phần mềm chuyên dụng và tài nguyên tính toán.

Các mô hình Mythos Preview và Opus 4.8 đã thiết kế các chất gắn kết cho 16 protein mục tiêu, trong đó 15 mục tiêu tạo ra các phép đo có thể sử dụng được. Claude đã thành công trên 14 trong số 15 mục tiêu đó. Trong số 1.320 thiết kế được thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, 354 thiết kế thực sự gắn kết với mục tiêu của chúng, đạt tỷ lệ thành công là 26,8%. Nếu chỉ xét các thiết kế mà Claude xếp hạng đầu tiên trong danh sách của chính nó, tỷ lệ gắn kết đạt 49%.

Ở chế độ đa mục tiêu, nơi tất cả các mục tiêu được xử lý cùng lúc trong vòng 48 giờ, các mô hình đạt tỷ lệ 26,7% (Mythos Preview) và 22,6% (Opus 4.8). Khi Mythos Preview xử lý từng mục tiêu riêng lẻ, tỷ lệ này tăng lên 35,1%, nhưng với ngân sách tính toán cho mỗi mục tiêu cao gấp 2,8 lần. Như các tác giả thừa nhận, sự tập trung và ngân sách là hai yếu tố không thể tách rời.

Để so sánh, Anthropic trích dẫn phạm vi điển hình hiện nay là từ 10 đến 15 phần trăm, được rút ra từ các chiến dịch được ghi lại công khai trong cơ sở dữ liệu proteinbase.com.

Một mô hình ngôn ngữ vận hành hàng chục công cụ chuyên dụng

Anthropic không tự xây dựng mô hình protein của riêng mình. Claude chỉ cài đặt và chạy các phần mềm chuyên dụng mã nguồn mở mà lĩnh vực này đã và đang sử dụng. Các khung không gian của protein, trong thuật ngữ chuyên môn gọi là backbones, được lấy từ PXDesign (358 thiết kế), RFdiffusion3 (267), Genie 3 (185), FreeBindCraft (135), BoltzGen (134), RFdiffusion (118) và Proteina-Complexa (100), cùng nhiều công cụ khác. Chuỗi axit amin cuối cùng tạo nên khung này chủ yếu được tính toán bởi SolubleMPNN, một biến thể của ProteinMPNN.

Để lọc và xếp hạng các ứng viên, Claude đã sử dụng kết hợp ESMFold2, ESMFold2-Fast và Protenix v2. Các chương trình này dự đoán cách chất gắn kết và mục tiêu gấp cuộn cùng nhau. Chúng cũng đưa ra điểm số tin cậy về việc liệu quá trình gắn kết có khả thi hay không. Các trọng số AlphaFold-3, Rosetta và ESM3 đã bị loại trừ vì lý do cấp phép.

Thiết lập này bao gồm một prompt giao thức dài khoảng 16.000 từ, chạy như một system prompt trong mọi tác nhân (agent). Chỉ khoảng một phần ba trong số đó là hướng dẫn khoa học kèm danh mục tài liệu tham khảo. Hai phần ba còn lại bao gồm việc lập lịch, ủy quyền cho các tác nhân phụ, xác minh và kỷ luật ngân sách. Prompt này không chỉ định vị trí nào trên bề mặt protein cần tấn công, hay còn gọi là epitope, cho bất kỳ mục tiêu nào.

Ngân sách tính toán là 50.000 USD cho mỗi chiến dịch đa mục tiêu và 10.000 USD cho mỗi mục tiêu đơn lẻ, được thực hiện thông qua nhà cung cấp đám mây Modal. Con người là người chọn mục tiêu, viết prompt, đặt hàng tổng hợp và diễn giải dữ liệu đo lường. Báo cáo cho biết, trong khoảng thời gian đó, chỉ cần những hướng dẫn ngắn gọn, phi kỹ thuật để tiếp tục công việc sau các sự cố hạ tầng.

Người chiến thắng cuộc thi bị đánh bại trên cùng một đĩa xét nghiệm

Việc xác thực được thực hiện bởi các phòng thí nghiệm hợp đồng trả phí là Adaptyv Bio và Twist Bioscience. Họ tạo ra từng thiết kế về mặt sinh học, không thay đổi, và đo lường độc lập xem liệu chúng có gắn kết với mục tiêu hay không và độ chặt chẽ ra sao. Độ bền gắn kết được đưa ra dưới dạng giá trị KD, đo bằng nanomolar (nM). Con số càng nhỏ, độ gắn kết càng chặt. Các giá trị nhỏ rất quan trọng đối với một loại thuốc vì khi đó nó sẽ có hiệu quả ở liều lượng thấp hơn.

Kết quả thay đổi rất lớn tùy theo mục tiêu. Đối với thụ thể miễn dịch TREM2, 72 trong số 90 thiết kế đã gắn kết. Đối với yếu tố tăng trưởng VEGF-A, con số là 54 trên 90. Trường hợp đáng chú ý nhất là RBX1, một phần của phức hợp enzyme kiểm soát quá trình phân hủy có mục tiêu của các protein khác trong tế bào. Trong một cuộc thi thiết kế mở, chỉ có 9 trong số 245 ứng viên mới thiết kế được gắn kết. Với Claude, con số là 28 trên 90. Anthropic đã cho xây dựng lại thiết kế chiến thắng của cuộc thi và kiểm tra trên cùng một đĩa xét nghiệm. Nó gắn kết ở mức 45 nM, trong khi thiết kế tốt nhất của Claude gắn kết ở mức 3,9 nM, chặt hơn khoảng mười lần.

TNFα được coi là mục tiêu đặc biệt khó. Đây là một chất truyền tin của hệ thống miễn dịch gây ra viêm nhiễm và là mục tiêu của năm loại thuốc công nghệ sinh học đã được phê duyệt, bao gồm Humira. Một số phương pháp thiết kế trước đây đã báo cáo không có kết quả nào tại đây. Claude đã tạo ra 12 chất gắn kết từ 150 thiết kế, tất cả đều từ Opus 4.8, không có kết quả nào từ Mythos Preview. Tuy nhiên, mười hai chất này đều bắt nguồn từ chỉ bốn khung (scaffolds) khác nhau, vì vậy chúng ít độc lập với nhau hơn so với con số thể hiện.

Việc gắn kết với các phiên bản động vật của protein mục tiêu chỉ là mục tiêu phụ trong prompt, nhưng 130 trong số 233 chất gắn kết được thử nghiệm cũng gắn kết với phiên bản tương ứng ở chuột. Điều này có ý nghĩa thực tiễn vì thuốc thường được thử nghiệm trên động vật trước khi thử nghiệm trên người.

Hai mục tiêu cho thấy những giới hạn rõ ràng. BBF-14 là một loại protein hình thùng do máy tính tạo ra, không tồn tại trong tự nhiên và do đó không có lịch sử tiến hóa để một phương pháp thiết kế có thể dựa vào. Ngược lại, protein gắn kết maltose (MBP) của vi khuẩn có bề mặt nhẵn, ưa nước, khiến chất gắn kết khó có điểm bám. Đối với BBF-14, chỉ có ba thiết kế gắn kết yếu hoạt động, và đối với MBP, không có thiết kế nào trong số 90 đạt kết quả. Anthropic cho biết điểm số tin cậy từ dự đoán gấp cuộn không cảnh báo về bất kỳ thất bại nào. Các thiết kế đối với MBP và BBF-14 nhận được điểm số gần như tương đương với các thiết kế đối với những mục tiêu thành công.

Phân tích hóa học trong chưa đầy 25 phút

Trong thí nghiệm thứ hai, Opus 5 đã diễn giải dữ liệu thô từ hai phép đo tiêu chuẩn của một phòng thí nghiệm hợp đồng. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) cho các nhà hóa học biết liệu họ có thực sự tạo ra chất mà họ dự định hay không. Sắc ký lỏng kết hợp khối phổ (LC-MS) cho thấy độ tinh khiết của mẫu. Cả hai thiết bị đều xuất ra các tệp ở định dạng độc quyền, thường được phân tích thủ công bằng phần mềm của nhà sản xuất. Từ các tệp thô này và các prompt dài từ một đến ba câu, Claude đã đưa ra kết quả trong vòng 23 và 19 phút.

Đối với tệp LC-MS, mô hình không tìm thấy chương trình đọc phù hợp và đã tự giải mã định dạng đó. Để kiểm chứng chéo, nó đã tái tạo chính xác các giá trị tóm tắt mà thiết bị đã lưu trữ cho tất cả 2.664 điểm đo. Trong phân tích NMR, Claude đã đề xuất thí nghiệm tiếp theo tương tự như thí nghiệm mà phòng thí nghiệm đã thực hiện độc lập ba ngày sau lần đo đầu tiên, sau đó nó tự sửa lỗi của chính mình. Ban đầu nó báo cáo thiếu bốn tín hiệu, nhưng kiểm tra nội bộ đã tìm thấy hai. Theo báo cáo, các giá trị độ tinh khiết được trích dẫn nhiều là 96,4 so với 96,33 phần trăm dựa trên các đường cơ sở khác nhau. Nếu tính theo phương pháp của phòng thí nghiệm, Claude sẽ đạt mức 98,8 phần trăm.

Điều gì thực sự mới ở đây

Việc dự đoán cấu trúc protein và tạo ra các protein mới đã được thiết lập kể từ AlphaFold, RFdiffusion và BindCraft. Công việc thiết kế thực tế ở đây cũng được thực hiện bởi các công cụ này. Điểm mới nằm ở lớp phía trên chúng. Một mô hình ngôn ngữ tổng quát đã nghiên cứu sinh học của từng mục tiêu, chọn vị trí gắn kết, tự cài đặt các chương trình từ kho mã công khai của chúng, kết hợp chúng qua 24 quy trình làm việc khác nhau và đưa ra bảng xếp hạng hoàn chỉnh mà không cần con người can thiệp vào bất kỳ quyết định thiết kế nào. Báo cáo lập luận rằng, vì tất cả các mô hình được sử dụng đều là mã nguồn mở, các chiến dịch như vậy nằm trong tầm tay của bất kỳ phòng thí nghiệm nào.

Bản thân các tác giả cũng nêu rõ các giới hạn: Không có chiến dịch song song nào do các chuyên gia con người thực hiện để đối chứng, và họ không khẳng định các thiết kế của Claude tốt hơn những gì các chuyên gia có thể đạt được với cùng công cụ và ngân sách. Đối với bốn trong số sáu mục tiêu của cuộc thi, kết quả cuộc thi đã nằm trong danh mục tài liệu tham khảo của Claude.

Điều duy nhất được đo lường là liệu các thiết kế có gắn kết hay không, chứ không phải hình dạng không gian thực tế hay tác động sinh học của chúng. Không một thiết kế nào được giải quyết về mặt cấu trúc, và tất cả các mô hình gắn kết được hiển thị đều là dự đoán. Mỗi sự kết hợp giữa mô hình, định dạng và mục tiêu cũng chỉ chạy đúng một lần, vì vậy không thể tách biệt sự khác biệt của mô hình và yếu tố may rủi. Và một phần lớn chuyên môn của con người nằm ngay trong chính prompt.

Anthropic đã công bố các prompt này, dữ liệu thiết kế và cả hai bộ dữ liệu đo lường trên Hugging Face, vì vậy về nguyên tắc, chiến dịch có thể được tái lập và bộ dữ liệu có thể được sử dụng làm chuẩn đối chiếu (benchmark).