Insilico Medicine đưa thuốc điều trị xơ phổi do AI phát triển vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III

Insilico Medicine đang tiến tới các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trên người để kiểm nghiệm một loại thuốc được AI xác định nhằm điều trị bệnh xơ phổi vô căn (IPF). Bước tiến này cung cấp cho lĩnh vực khám phá thuốc bằng máy tính những trường hợp thử nghiệm thực tế, đưa y học AI vượt qua các đánh giá an toàn ban đầu để tiến tới xác nhận hiệu quả ở giai đoạn cuối.

IPF phá hủy khả năng hô hấp thông qua việc để lại sẹo nghiêm trọng ở mô phổi. Bệnh nhân thường có tỷ lệ sống sót trung bình từ hai đến bốn năm sau khi được chẩn đoán. Rentosertib, loại thuốc được AI xác định, có khả năng ức chế kinase tương tác với TRAF2 và NCK để giải quyết các cơ chế gây bệnh tiềm ẩn khi được dùng qua đường uống.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên đã đánh giá 71 bệnh nhân tại 22 cơ sở lâm sàng ở Trung Quốc, chia những người tham gia thành nhóm dùng giả dược và nhóm điều trị thực tế. Các nhà nghiên cứu đã cho bệnh nhân dùng liều 30 mg hoặc 60 mg mỗi ngày trong khoảng thời gian quan sát 12 tuần.

Những bệnh nhân được chỉ định dùng liều 60 mg mỗi ngày một lần cho thấy mức tăng dung tích sống gắng sức trung bình là +98,4 mL, trái ngược hoàn toàn với mức giảm 20,3 mL được ghi nhận ở nhóm dùng giả dược. Hồ sơ an toàn vẫn ở mức có thể kiểm soát được, với các tác dụng phụ tương đương với tỷ lệ cơ bản dự kiến ở tất cả các nhóm thử nghiệm. Các cơ quan quản lý tại Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp 'Chỉ định Thuốc mồ côi' (Orphan Drug Designation) cho loại thuốc này vào tháng 2 năm 2023.

Ưu tiên mục tiêu bằng thuật toán thông qua đa omics (multi-omics)

Quá trình phát triển này hoàn toàn dựa vào Pharma.AI, nền tảng tính toán độc quyền đang vận hành tại Insilico Medicine. Quy trình làm việc được phân tách thành các công cụ riêng biệt xử lý các nhiệm vụ kỹ thuật sinh học và hóa học cụ thể.

PandaOmics thực hiện giai đoạn khám phá mục tiêu ban đầu. Hệ thống tiếp nhận các tập dữ liệu sinh học khổng lồ, xử lý hệ gen, kết quả thử nghiệm lâm sàng, tài liệu học thuật và thông tin bằng sáng chế để xây dựng các mô hình mạng lưới sinh học toàn diện. Các thuật toán áp dụng cơ chế suy luận nhân quả để xác định các mối liên hệ bệnh lý mới ẩn giấu trong cấu trúc dữ liệu.

PandaOmics đã cô lập TNIK làm mục tiêu sinh học chính liên quan đến can thiệp IPF. Hệ thống tính toán này đã bỏ qua các con đường receptor tyrosine kinase vốn là mục tiêu của các loại thuốc chống xơ hóa hiện có.

Phần mềm đã lập bản đồ TNIK như một nút trung tâm điều hòa quá trình xơ hóa và viêm thông qua các kênh tín hiệu Wnt, TGF-β, Hippo/YAP-TAZ, JNK và NF-κB. Quá trình lựa chọn mục tiêu đã tích hợp khung đánh giá các đặc điểm của lão hóa, chấm điểm các mục tiêu sinh học dựa trên sự liên quan của chúng trong nhiều cơ chế lão hóa, viêm mãn tính và tái cấu trúc chất nền ngoại bào.

Tiến sĩ Feng Ren, đồng CEO kiêm Giám đốc Khoa học của Insilico Medicine, cho biết: “IPF là một trong những ví dụ lâm sàng rõ ràng nhất về một căn bệnh liên quan đến tuổi tác, nơi mà quá trình xơ hóa, viêm mãn tính, tái cấu trúc chất nền ngoại bào và lão hóa tế bào giao thoa với nhau.”

“Rentosertib không được phát hiện bằng cách bắt đầu từ một mục tiêu thông thường và chỉ đơn giản là sàng lọc thêm các hợp chất. Nó đến từ một quy trình làm việc AI ưu tiên sinh học, dựa trên kiến thức về lão hóa, kết nối TNIK với các cơ chế bệnh xơ hóa và viêm, sau đó sử dụng hóa học tạo sinh để tạo ra một ứng viên thuốc với các đặc tính cần thiết cho phát triển lâm sàng.”

Thực thi kỹ thuật phân tử tạo sinh

Sau khi lựa chọn mục tiêu, công cụ Chemistry42 thực hiện thiết kế phân tử tạo sinh. Hệ thống này khác biệt với các phương pháp sàng lọc thông lượng cao truyền thống. Chemistry42 không tìm kiếm trong các thư viện hợp chất hiện có—thay vào đó, hệ thống áp dụng Học tăng cường Tenso tạo sinh (Generative Tensorial Reinforcement Learning) để xây dựng các phân tử khớp về mặt vật lý với túi protein mục tiêu. Quá trình kỹ thuật thuật toán này cân bằng giữa độ khớp cấu trúc và các đặc tính dược lý cần thiết.

Giai đoạn tạo lập bằng máy tính đã tổng hợp chính xác 79 phân tử vật lý để tiến hành thử nghiệm. Đội ngũ kỹ thuật đã chọn phiên bản thứ 55 để đưa vào thử nghiệm tiền lâm sàng. Giao thức tạo lập mục tiêu này đã rút ngắn thời gian từ khi bắt đầu dự án đến khi đề cử ứng viên tiền lâm sàng xuống còn 18 tháng.

Kiến trúc nền tảng bắt nguồn từ ấn phẩm năm 2019 về phương pháp GENTRL của công ty trên tạp chí Nature Biotechnology. Nền tảng này thiết lập các hệ thống có thể tái lập để điều chỉnh quá trình tạo lập phân tử, tránh các quy trình thử và sai tốn kém vốn là đặc điểm của hóa dược tiêu chuẩn.

Xác nhận tác động sinh học thông qua phân tích proteomic

Đánh giá lâm sàng tích hợp phân tích proteomic phức tạp để xác nhận các tương tác sinh học được dự đoán bằng thuật toán. Insilico Medicine triển khai các khung đồng hồ lão hóa proteomic nội bộ trong thử nghiệm IPF để thu thập các kết quả đọc về khoa học lão hóa (geroscience) mang tính khám phá.

Các đồng hồ proteomic theo tuổi thời gian – bao gồm ProtAge, OrganAgechrono, ipfP3GPT và PAOPAC – theo dõi những thay đổi về tuổi sinh học dự kiến do sự can thiệp gây ra. Các nhà nghiên cứu áp dụng các quỹ đạo liên quan đến tuổi tác của UK Biobank làm tập dữ liệu so sánh bên ngoài, đặt các protein phản ứng với điều trị vào bối cảnh dữ liệu dân số rộng lớn.

Các đồng hồ proteomic liên quan đến nguy cơ tử vong, bao gồm PAC và OrganAgemortality, cung cấp các luồng phân tích trực giao bên cạnh các tiêu chí lâm sàng tiêu chuẩn. Các đội ngũ lâm sàng thực hiện phân tích đặc trưng SenMayo và CellAge để đánh giá sinh học về lão hóa và kiểu hình tiết liên quan đến lão hóa (senescence-associated secretory phenotype) trong các mô hình tế bào.

Nghiên cứu được bình duyệt công bố trên tạp chí Aging and Disease đã xác nhận rằng việc ức chế TNIK bằng dược lý tạo ra hoạt tính senomorphic (ức chế tế bào lão hóa), tạo ra sự sụt giảm có thể quan sát được ở các chỉ số tái cấu trúc chất nền ngoại bào.

Ghi lại quy trình tính toán

Sự chuyển đổi của rentosertib thông qua quy trình lâm sàng cung cấp một dấu vết dữ liệu được ghi lại và bình duyệt, điều cần thiết để xác minh khả năng của AI trong khoa học sự sống. Nature Biotechnology đã công bố toàn bộ quá trình từ khám phá đến lâm sàng. Ấn phẩm trình bày chi tiết về việc ưu tiên mục tiêu TNIK bằng thuật toán, các kết quả hóa học tạo sinh, dữ liệu hiệu quả tiền lâm sàng và dược động học giai đoạn I trên người.

Tạp chí Journal of Medicinal Chemistry đã công bố xác nhận sinh học cấu trúc, trình bày chi tiết việc khám phá các hóa loại (chemotypes) ức chế TNIK mới và cung cấp hỗ trợ cấu trúc thông qua cấu trúc đồng tinh thể miền kinase TNIK. Nature Medicine đã ghi lại dữ liệu an toàn và chức năng phổi giai đoạn IIa, cung cấp sự xác nhận thực nghiệm cho các dự đoán tính toán.

Tiến sĩ Alex Zhavoronkov, Người sáng lập kiêm CEO của Insilico Medicine, nhận xét: “Rentosertib là một chương trình mang tính định hình cho Insilico vì nó đại diện cho toàn bộ sứ mệnh của chúng tôi: sử dụng AI không chỉ để di chuyển nhanh hơn, mà còn để tạo ra sinh học mới, hóa học mới và các cơ hội trị liệu mới.”

“Chương trình này bắt đầu với giả thuyết rằng sinh học lão hóa có thể giúp xác định các mục tiêu mạnh mẽ cho các bệnh chính. Hiện nay, nó đã tiến triển qua giai đoạn khám phá mục tiêu, thiết kế phân tử, xác nhận tiền lâm sàng, an toàn giai đoạn I, dữ liệu lâm sàng giai đoạn IIa ngẫu nhiên và bước vào phát triển giai đoạn III. Đối với lĩnh vực khám phá thuốc bằng AI, đây không còn chỉ là câu chuyện về tốc độ—đây là câu chuyện về chuyển đổi lâm sàng.”

Việc áp dụng AI trong ngành dược phẩm sinh học đòi hỏi dữ liệu có thể kiểm chứng liên quan đến kết quả trên người. Thử nghiệm giai đoạn III đưa các thuật toán tạo sinh vào bài kiểm tra cuối cùng về hiệu quả lâm sàng.

Xem thêm: NVIDIA BioNeMo tăng tốc Anthropic Claude Science

Bạn muốn tìm hiểu thêm về AI và dữ liệu lớn từ các nhà lãnh đạo ngành? Hãy tham khảo AI & Big Data Expo diễn ra tại Amsterdam, California và London. Sự kiện toàn diện này là một phần của TechEx và được tổ chức cùng địa điểm với các sự kiện công nghệ hàng đầu khác bao gồm Cyber Security & Cloud Expo. Nhấp vào đây để biết thêm thông tin.

AI News được vận hành bởi TechForge Media. Khám phá các sự kiện và hội thảo trực tuyến về công nghệ doanh nghiệp sắp tới tại đây.