AI trong dược phẩm: Đừng tìm thuốc thần, hãy giải mã căn bệnh

Mỹ | Công nghệ | Ý kiến | Văn hóa | Biểu đồ

Hôm nay, chúng tôi rất vui mừng được chia sẻ một bài viết khách mời từ Daphne Koller, Nhà sáng lập kiêm CEO của insitro. Để đọc thêm các bài viết của cô ấy, hãy đăng ký Substack của insitro tại đây.

Thế giới công nghệ đã bám lấy một lời hứa đầy mê hoặc: xây dựng một siêu trí tuệ (superintelligence), và nó sẽ chữa khỏi ung thư cũng như mọi căn bệnh khác. Logic này rất hấp dẫn. Cơ thể con người là một hệ thống mà chúng ta đã có thể đọc và ghi dữ liệu, vì vậy, giống như các vấn đề tri thức khác, một AI đủ mạnh mẽ sẽ có thể giải quyết được bệnh tật.

Tôi hoàn toàn tin rằng AI cuối cùng sẽ thay đổi sức khỏe con người. Đó là lý do tại sao tôi đã dành gần 30 năm làm việc tại điểm giao thoa giữa AI và sinh học, và thập kỷ qua trong lĩnh vực khám phá thuốc. Nhu cầu là vô cùng lớn: theo hầu hết các thống kê, chỉ khoảng một phần tư số bệnh — và theo một số ước tính chỉ là vài phần trăm — có liệu pháp được phê duyệt, và hầu hết trong số đó chỉ làm chậm bệnh thay vì ngăn chặn nó. Đối với phần lớn các căn bệnh của con người, y học vẫn chưa có nhiều giải pháp.

Nhưng lời hứa về "cây đũa thần" dựa trên một giả định hóa ra lại sai lầm: rằng chúng ta đã hiểu đủ rõ về sinh học con người để một bộ suy luận đủ thông minh có thể tìm ra các phương pháp chữa trị ẩn giấu trong những gì chúng ta biết. Chúng ta không làm được điều đó. Sau hàng trăm năm y học hiện đại, sự hiểu biết của chúng ta về hầu hết các bệnh ở người, và phần lớn sinh lý học khỏe mạnh, được mô tả rõ nhất qua câu chuyện ngụ ngôn về những người mù xem voi; trong trường hợp này, là một con voi thực sự khổng lồ. AI chắc chắn là phi thường, nhưng khi nhắm vào một nền sinh học mà chúng ta chỉ mới bắt đầu đo lường và hầu như chưa hiểu rõ, nó sẽ chủ yếu giúp chúng ta tạo ra các thất bại nhanh hơn.

Bài luận này nói về những gì thực sự cần thiết để đạt được điều đó. Con đường dẫn đến các phương pháp chữa trị thực sự bắt đầu từ gốc rễ của vấn đề: đo lường sinh học theo đúng cách và sử dụng AI để rút ra những hiểu biết mới từ các phép đo đó. Dưới đây, tôi mô tả một số câu chuyện phổ biến nhất về "Cây đũa thần AI", giải thích những cạm bẫy chính và đưa ra quan điểm của mình về những gì chúng ta thực sự cần để đạt được mục tiêu quan trọng này.

Để hiểu AI phù hợp ở đâu, cần phải phân tách việc khám phá thuốc thành ba giai đoạn thiết yếu:

Từ bệnh đến cơ chế (Disease-to-mechanism): Xác định một cơ chế sinh học — một con đường, một mục tiêu, một tương tác phân tử — nơi sự can thiệp điều trị sẽ thay đổi tiến trình của bệnh ở người.

Từ cơ chế đến thuốc (Mechanism-to-drug): Tạo ra một sự can thiệp phân tử theo phương thức điều trị phù hợp — phân tử nhỏ, kháng thể, siRNA, liệu pháp gen — đạt được hiệu quả cơ chế mong muốn với các đặc tính an toàn và dược lý chấp nhận được.

Từ thuốc đến bệnh nhân (Drug-to-patient): Thiết kế một chương trình phát triển lâm sàng nhằm xác định đúng bệnh nhân và đánh giá các tác động của phân tử — cả lợi ích lẫn tác dụng phụ.

Phần lớn công việc của AI trong khám phá thuốc đã tập trung vào giai đoạn 2. Điều này dễ hiểu: nguồn gốc của sự phấn khích về "Cây đũa thần AI" chính là thành tựu đáng kinh ngạc của AlphaFold, một kỳ tích định hình lĩnh vực này. Từ điểm khởi đầu đó, chúng ta đã chứng kiến sự bùng nổ của các công cụ AI có khả năng thiết kế các protein mới, phân tử nhỏ, liệu pháp RNA và thậm chí cả liệu pháp gen. Với một cơ chế sinh học mà chúng ta muốn tác động, có vẻ như AI hiện có thể thiết kế một phân tử để tác động vào đó nhanh hơn và tốt hơn bao giờ hết.

AI chắc chắn sẽ tạo ra các phân tử mới và tốt hơn với tốc độ chưa từng có, nhưng liệu nó có tạo ra được các loại thuốc mở khóa những căn bệnh mà hiện chưa có phương pháp điều trị hiệu quả? Có những "mục tiêu không thể dùng thuốc" (undruggable targets) — những cơ chế có độ tin cậy cao mà trước đây chúng ta không thể tác động. Thành công đối với KRAS, mục tiêu không thể dùng thuốc điển hình, cho thấy hành trình này là khả thi. Đáng chú ý, thành công này xuất phát từ nhiều thập kỷ sinh học cấu trúc và hóa dược, chứ không phải AI; cho đến nay, tôi không biết bất kỳ ví dụ nào về một hiểu biết do AI tạo ra dẫn đến việc "dùng thuốc cho những mục tiêu không thể". Rộng hơn, những bước tiến lớn nhất trong khả năng dùng thuốc cho các mục tiêu không thể trước đây không đến từ các công cụ thiết kế phân tử tốt hơn, mà từ việc mở rộng danh mục các phương thức điều trị: đầu tiên là thuốc sinh học, sau đó là siRNA và antisense oligonucleotides, rồi đến chỉnh sửa gen. Mỗi phương thức mới đều mở ra một nhóm mục tiêu mà trước đây đơn giản là không thể tiếp cận.

Nhưng một điểm quan trọng hơn nữa: các mục tiêu đã được xác nhận nhưng không thể dùng thuốc chỉ là một số ít trong bối cảnh nhu cầu chưa được đáp ứng. Đối với đại đa số các bệnh không có phương pháp điều trị hiệu quả, chúng ta đơn giản là không biết cơ chế đúng là gì. Hơn 90% các loại thuốc bước vào thử nghiệm lâm sàng đều thất bại — một thống kê ảm đạm hầu như không cải thiện trong vài thập kỷ qua. Trong phần lớn các trường hợp, phân tử được thiết kế rất tốt. Cơ chế mà nó nhắm tới lại sai. Chúng ta đang làm khá tốt việc sản xuất chìa khóa, nhưng chúng thường không khớp với ổ khóa. Ngay cả khi AI cho phép chúng ta tạo ra những chiếc chìa khóa tốt hơn với tốc độ nhanh hơn, điều đó cũng sẽ không cải thiện khả năng xác định đúng ổ khóa. Nút thắt thực sự trong việc tạo ra một loại thuốc mới chính là sự hiểu biết về bệnh: xác định một cơ chế sinh học mà việc sửa đổi nó thực sự làm thay đổi tiến trình bệnh ở bệnh nhân. Đó, hơn nhiều so với thiết kế phân tử, mới là nơi mà việc khám phá thuốc thành công hay thất bại.

Sự hiểu biết về cơ chế này là một mặt hàng khan hiếm. Và vì không ai muốn thất bại trong thử nghiệm lâm sàng, chúng ta đang thấy những xu hướng ngành thực sự mang tính hủy hoại. Hiện có 38 mục tiêu mà mỗi mục tiêu có hơn 50 chương trình nhắm tới — những chiếc chìa khóa tốt hơn một chút cho một vài ổ khóa mà chúng ta có niềm tin mạnh mẽ. Chúng ta thực sự cần bao nhiêu biến thể của GLP-1? Tệ hơn cả việc phân bổ vốn sai lầm này là sự gây hại cho bệnh nhân: số lượng mục tiêu mới mà ngành công nghiệp thúc đẩy mỗi năm đã giảm từ khoảng 100 vào năm 2015 xuống còn khoảng 30 vào năm 2024. Sự sụp đổ đó là cái giá lớn hơn nhiều: sự bất lực trong việc giúp đỡ hàng trăm triệu người mà y học hiện tại không có gì để cung cấp.

Mục tiêu hiểu biết về bệnh đòi hỏi chúng ta phải thu hẹp khoảng cách giữa các biểu hiện lâm sàng cấp cao của bệnh ở bệnh nhân và các cơ chế tế bào chi tiết mà thuốc can thiệp vào. Điều này đã làm nảy sinh biểu hiện thứ hai của "Cây đũa thần AI". Các mô hình ngôn ngữ lớn (Large language models) — với khả năng suy luận siêu việt — sẽ kết nối các dữ liệu trong vô số tài liệu đã xuất bản về sinh học con người, suy luận để đưa ra các giả thuyết cơ chế mới.

Sự lạc quan này dựa trên một giả định rất mạnh: rằng cộng đồng khoa học đã thu thập — hoặc sẽ sớm thu thập — đủ dữ liệu về sinh học con người để chứa đựng câu trả lời, và chúng ta chỉ cần khả năng suy luận tốt hơn để trích xuất nó. Thách thức là sinh học con người cực kỳ phức tạp, trải dài qua nhiều lớp sinh học liên kết với nhau — DNA, protein, tế bào, môi trường đa bào, toàn bộ cơ thể. Các thành phần riêng lẻ phản ứng linh hoạt ngay cả với những thay đổi nhỏ trong các thành phần liên quan hoặc trong môi trường. Hơn nữa, sinh học không được thiết kế; nó là kết quả của hàng tỷ năm tiến hóa hỗn loạn, ngẫu nhiên, tạo ra sự biến đổi đáng kinh ngạc — vô số gen, loại tế bào, trạng thái và bối cảnh, mỗi loại hành xử theo cách riêng. Có quá nhiều thứ, quá đặc thù để có thể suy luận một cách trừu tượng. Bạn phải đo lường nó.

Chúng ta sẽ cần bao nhiêu thí nghiệm? Bảng dưới đây là một nỗ lực có cơ sở cho một phân tích sơ bộ.

Ngay cả khi chúng ta chỉ xem xét sinh học tế bào — lớp mà chúng ta cần để thẩm vấn cơ chế sinh học — không gian đó cũng rất rộng lớn. Nó trở nên rộng lớn hơn theo cấp số nhân khi chúng ta xem xét rằng một loại thuốc là một sự can thiệp, vì vậy chúng ta cần lập bản đồ không chỉ sinh học như hiện tại, mà còn cả cách nó phản ứng với một sự nhiễu loạn. Các bản đồ tế bào lớn nhất được tập hợp cho đến nay, hiện trải dài hàng trăm triệu tế bào, vẫn nhỏ hơn nhiều bậc so với mức cần thiết để bao phủ không gian này. Cho đến gần đây, chúng cũng hầu như không chứa dữ liệu nhân quả, dữ liệu nhiễu loạn, những phép đo quan trọng nhất để hiểu một sự can thiệp sẽ làm gì trong một hệ thống sống. Điều đó đã bắt đầu thay đổi: một số tổ chức đã khởi động nỗ lực to lớn là xây dựng một "Tế bào ảo" (Virtual Cell), kết hợp dữ liệu nhiễu loạn quy mô lớn với AI để giảm bớt gánh nặng thu thập dữ liệu. Nhưng ngay cả những nỗ lực lớn nhất trong số này cũng chỉ lấy mẫu một phần nhỏ vô cùng trong các nhiễu loạn có thể xảy ra, và thực hiện gần như hoàn toàn trong một phạm vi hẹp các dòng tế bào.

Quan trọng hơn nữa, các nỗ lực về tế bào ảo — dù cuối cùng có thể hữu ích đến đâu — vẫn không giải quyết được nửa còn lại của phương trình: liên hệ các cơ chế sinh học với kết quả lâm sàng ở người. Hầu hết các bệnh ở người là sự rối loạn chức năng ở cấp độ hệ thống, liên quan đến sự tương tác phức tạp, theo thời gian của nhiều hệ sinh học trải dài trên các loại tế bào đa dạng. Hiểu được các quá trình này đòi hỏi các phép đo ở cấp độ hệ thống vốn ít có khả năng mở rộng hơn nhiều, thường đòi hỏi các sinh vật sống.

Điều này dẫn đến thách thức dữ liệu lớn nhất. Trong khi một số quá trình được bảo tồn trên tất cả các dạng sống, những quá trình khác lại cụ thể hơn nhiều. Sự cuộn gập của một protein đơn lẻ là một quá trình khép kín, được bảo tồn cao — gần với vật lý hơn là sinh học; điều này cho phép các mô hình cuộn gập protein được huấn luyện trên các trình tự thu thập từ hàng ngàn loài. Sự trao đổi chất liên quan đến ít nhất một tá loại tế bào riêng biệt và có thể được bảo tồn trên các loài động vật có vú. Chức năng và rối loạn chức năng não bộ liên quan đến hàng tá danh tính tế bào riêng biệt; và các quá trình này được chuyên biệt hóa một cách tinh vi cho con người: loài gặm nhấm không mắc bệnh Alzheimer; các loài linh trưởng không phải người không tái hiện được bệnh ALS. Những căn bệnh mà chúng ta đạt được ít tiến bộ nhất thường chính là những căn bệnh đặc thù nhất ở người, và do đó là những căn bệnh mà dữ liệu khó thu thập nhất, ít sẵn có nhất và đầy rẫy các ràng buộc về đạo đức nhất.

Nhưng chúng ta không cần một mô hình nhân quả phổ quát để tạo ra thuốc. Thay vào đó, chúng ta có thể xây dựng một mô hình nhân quả có mục tiêu giúp không gian có thể điều hướng tới một kết quả mong muốn — khám phá các cơ chế sinh học cơ bản của các bệnh ở người. Các mô hình của chúng ta sẽ không bao gồm tất cả các hệ sinh học hay tất cả các bệnh, nhưng một quy trình lựa chọn có cơ sở vẫn sẽ cho phép chúng ta đạt được những tiến bộ đáng kể.

Hiểu biết này thúc đẩy luận điểm đằng sau "Cây đũa thần AI" thứ ba: các đàn tác nhân AI (swarms of AI agents) hoạt động trong một vòng lặp khép kín với tự động hóa phòng thí nghiệm, không ngừng giải quyết các vấn đề khoa học. Chúng xây dựng giả thuyết, điều khiển robot, phân tích kết quả và lặp lại. Những thành công ban đầu ở đây rất hấp dẫn — các hệ thống tự động đã xuất sắc trong các nhiệm vụ như tối ưu hóa tổng hợp protein không tế bào hoặc thiết kế kháng thể chống lại các mục tiêu đã biết.

Nhưng tối ưu hóa lặp lại dựa trên tác nhân (agentic iterated optimization) dựa vào một thuộc tính cơ bản: các tác nhân phát triển mạnh khi có một bảng điểm nhanh, chính xác và rẻ tiền để đánh giá tiến độ. Nếu bạn cung cấp cho một mô hình đủ thông minh một vòng phản hồi tức thì, nó sẽ nghiền ngẫm tiêu chuẩn đó cho đến khi chiến thắng. Đây là lý do tại sao các trợ lý lập trình và công cụ thiết kế phân tử tiến bộ nhanh chóng như vậy — phản hồi rẻ, chính xác và nhanh chóng. Một trình biên dịch xác minh ngay lập tức liệu mã có chạy được hay không. Vòng lặp lặp lại với nhà phát triển cung cấp phản hồi nhanh chóng về ý định. Vòng lặp khép kín rất chặt chẽ, rẻ và khách quan.

Phát triển thuốc thì hoàn toàn ngược lại. Bảng điểm cuối cùng — liệu một loại thuốc có thực sự mang lại lợi ích điều trị cho bệnh nhân hay không — không thể được nắm bắt tốt bởi các mô hình tính toán hoặc các xét nghiệm thông lượng cao. Sự thật duy nhất (ground truth) là một thử nghiệm lâm sàng trên người. Vòng phản hồi này hiện mất nhiều năm, tốn hàng triệu đô la và bị ràng buộc nghiêm ngặt bởi đạo đức con người và sinh học sống. Đó là vòng phản hồi chậm nhất, và không lượng tính toán hay tối ưu hóa quy trình nào có thể thay đổi điều này.

Những thành công của phòng thí nghiệm tác nhân được liệt kê ở trên đang giải quyết các vấn đề giống như lập trình: các mục tiêu định lượng cao trong một không gian tìm kiếm bị hạn chế. Những vấn đề này có giá trị, nhưng phần lớn không liên quan khi nói đến việc dự đoán liệu một loại thuốc có thực sự hiệu quả ở một quần thể bệnh nhân hay không. Bạn không thể giải quyết vấn đề chuyển đổi ở người bằng cách tăng tốc khả năng tối ưu hóa hàm mục tiêu sai. Làm như vậy sẽ chỉ mở rộng quy trình của chúng ta để tạo ra nhiều chìa khóa hơn cho những ổ khóa sai.

Để tận dụng sức mạnh của AI tác nhân và tự động hóa phòng thí nghiệm hướng tới mục tiêu cải thiện khám phá khoa học, trước tiên chúng ta phải có một hàm mục tiêu là đại diện cho lợi ích lâm sàng ở người, nhưng vẫn cho phép các hiểu biết của AI và thử nghiệm nhanh chóng.

Một số người lập luận rằng sự mở khóa quan trọng nhất của AI trong khám phá thuốc nằm ở giai đoạn thứ ba — từ thuốc đến bệnh nhân — đưa một ứng viên thuốc qua thử nghiệm tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng. Đây là "Cây đũa thần AI" thứ tư: giảm thời gian và chi phí của giai đoạn rất đắt đỏ này, và việc khám phá thuốc sẽ trở nên nhanh hơn và rẻ hơn. Đáng buồn thay, nếu bạn tăng tốc một quy trình đầy các loại thuốc nhắm vào các cơ chế sai, tất cả những gì bạn nhận được là những thất bại nhanh hơn.

Đồng thời, có những cơ hội thực sự cho AI trong phát triển lâm sàng: các mô hình độc tính dự đoán và các hồ sơ quy định do AI soạn thảo có thể rút ngắn công việc chuẩn bị cho IND (Investigational New Drug), và việc xác định bệnh nhân từ hồ sơ sức khỏe điện tử, lựa chọn địa điểm thông minh hơn và quản lý dữ liệu tự động có thể cắt giảm chi phí vận hành. Những đòn bẩy nén này mang lại những lợi ích đáng kể, và chúng ta chắc chắn nên theo đuổi chúng. Nhưng những lợi ích này gần như hoàn toàn nằm trong hai phần đầu của công việc. 50% còn lại — quan sát sinh học trong cơ thể sống — bị giới hạn bởi tốc độ bệnh phát triển trong một con người sống. Ngay cả một sự cải thiện toàn diện do AI thúc đẩy trên mọi thứ nó có thể chạm tới cũng để lại phần lớn thời gian và chi phí phát triển không thay đổi về mặt cấu trúc.

Tuy nhiên, có một con đường mà qua đó AI có thể tăng tốc ngay cả chiếc đồng hồ không thể rút ngắn này — và nó chạy trực tiếp qua cơ chế sinh học. Sự hiểu biết sâu sắc về cơ chế bệnh được AI hỗ trợ cho phép xác định các chỉ số lâm sàng mới phục vụ ba mục đích riêng biệt: chọn những bệnh nhân có khả năng đáp ứng cao nhất, xác nhận rằng thuốc đang tác động vào mục tiêu dự định và phát hiện các tín hiệu sớm và đáng tin cậy rằng nó thực sự đang thay đổi sinh học bệnh. Cùng với nhau, những điều này cho phép các thử nghiệm tuyển chọn đúng bệnh nhân, đọc kết quả nhanh hơn và phát hiện thất bại sớm hơn — những thay đổi vượt xa các hoạt động thử nghiệm lâm sàng, biến đổi chính thiết kế thử nghiệm. Khả năng này không thể tách rời khỏi việc giải quyết vấn đề hiểu biết về bệnh; chúng là một và giống nhau. Cuối cùng, các thử nghiệm tốt hơn là kết quả của nền sinh học tốt hơn.

Các "Cây đũa thần AI" được mô tả ở trên có giá trị thực sự. Tạo ra các phân tử nhanh chóng có thể là một chất xúc tác đáng kể, cũng như việc suy luận qua vô số tài liệu khoa học và tăng hiệu quả của quy trình khoa học. Nhưng những công cụ này chỉ là như vậy: các giải pháp điểm giải quyết các vấn đề quan trọng mà không làm thay đổi các nguyên tắc cơ bản của ngành công nghiệp của chúng ta.

Để thực hiện lời hứa của AI cho hàng triệu bệnh nhân thiếu bất kỳ phương pháp điều trị hiệu quả nào, chúng ta phải hướng nỗ lực của mình vào vấn đề thực sự quan trọng: xác định các cơ chế sinh học mang lại lợi ích lâm sàng thay đổi bệnh tật. Đây có thể coi là vấn đề khó nhất trong khám phá thuốc, vì bài kiểm tra kết luận duy nhất về việc liệu chúng ta đã xác định đúng một cơ chế sinh học mới hay chưa chính là thử nghiệm lâm sàng trên người. Có nhiều con đường khác trong không gian này với thời gian ngắn hơn và các điểm chứng minh gần hơn. Những con đường đó ngắn hơn vì các vấn đề dễ giải quyết hơn: các vòng phản hồi nhanh hơn và các tiêu chuẩn sạch hơn. Nhưng một con đường ngắn hơn đến một điểm đến nhỏ hơn vẫn là một điểm đến nhỏ hơn — cải tiến quy trình cho những vấn đề mà chúng ta đã biết cách giải quyết.

Đối với hàng trăm triệu bệnh nhân không có loại thuốc hiệu quả nào, sự khác biệt giữa một cơ chế sai và một cơ chế đúng là sự khác biệt giữa một thất bại lâm sàng tàn khốc khác và một bước đột phá thay đổi cuộc đời. Đó là những gì chúng ta cần để thực sự thực hiện lời hứa của AI đối với sức khỏe con người.

Con đường khó khăn hơn nhưng đầy khát vọng này là con đường mà chúng tôi đã chọn tại insitro, và chúng tôi sẽ sớm chia sẻ thêm về cách tiếp cận của mình.

Bản tin này chỉ được cung cấp cho mục đích thông tin và không nên được coi là lời khuyên về pháp lý, kinh doanh, đầu tư hoặc thuế. Hơn nữa, nội dung này không phải là lời khuyên đầu tư, cũng không nhằm mục đích sử dụng bởi bất kỳ nhà đầu tư hoặc nhà đầu tư tiềm năng nào trong bất kỳ quỹ nào của a16z. Bản tin này có thể liên kết đến các trang web khác hoặc chứa thông tin khác thu được từ các nguồn của bên thứ ba - a16z chưa xác minh độc lập cũng như không đưa ra bất kỳ tuyên bố nào về tính chính xác hiện tại hoặc lâu dài của thông tin đó. Nếu nội dung này bao gồm quảng cáo của bên thứ ba, a16z chưa xem xét các quảng cáo đó và không xác nhận bất kỳ nội dung quảng cáo hoặc công ty liên quan nào có trong đó. Bất kỳ khoản đầu tư hoặc công ty danh mục đầu tư nào được đề cập, tham chiếu hoặc mô tả không đại diện cho tất cả các khoản đầu tư trong các phương tiện do a16z quản lý; truy cập https://a16z.com/investment-list/ để có danh sách đầy đủ các khoản đầu tư. Thông tin quan trọng khác có thể được tìm thấy tại a16z.com/disclosures. Bạn đang nhận bản tin này vì bạn đã chọn đăng ký trước đó; nếu bạn muốn chọn không nhận các bản tin trong tương lai, bạn có thể hủy đăng ký ngay lập tức.