AI trong tổng hợp hóa dược: Liệu đã đạt trình độ của chuyên gia 10 năm kinh nghiệm?

AI for Science đang trở thành một trong những hướng đi "nóng" nhất trên thị trường sơ cấp.

Vào cuối tháng 7, cuộc họp của Bộ Chính trị đã nhấn mạnh việc "tăng cường hỗ trợ ổn định và lâu dài cho nghiên cứu cơ bản". Kết hợp với sáng kiến AI+ trước đó, một câu hỏi rất cụ thể đã được đẩy lên hàng đầu: Chính xác thì AI có thể được áp dụng vào nghiên cứu khoa học như thế nào, và làm sao để nó thực sự cải thiện hiệu suất cũng như khả năng dự đoán?

Tuần này, ngành công nghiệp cũng ghi nhận một tin tức lớn. Moderna và Merck & Co. thông báo rằng vắc-xin ung thư mRNA cá nhân hóa đầu tiên, được phát triển thông qua sự hợp tác của họ, đã đạt kết quả khả quan bước đầu trong thử nghiệm giai đoạn 3 đối với bệnh ung thư hắc tố (melanoma). Vắc-xin này đã tận dụng AI trong quá trình chọn lọc tân kháng nguyên (neoantigen), cho phép các nhà nghiên cứu mô phỏng các tương tác phân tử phức tạp bằng máy tính thay vì thông qua các thí nghiệm ướt (wet-lab) kéo dài vô tận.

Trong số "Industry Watch" lần này, chúng tôi đã trò chuyện với Tiến sĩ Ning Xia, nhà sáng lập của Chemical.AI. Với bằng Tiến sĩ về hóa hữu cơ, ông Xia đã đi trên con đường "AI + hóa học" gần 18 năm, bắt đầu từ khi ông tham gia một startup tại Pháp vào năm 2008. Trong suốt 18 năm đó, ông đã chứng kiến ngành công nghiệp này phát triển từ con số không, trải qua làn sóng chú ý đầu tiên vào khám phá thuốc bằng AI, vượt qua mùa đông ba năm của ngành công nghệ sinh học, và tiến tới làn sóng thứ hai của khám phá thuốc bằng AI cùng xu hướng AI4S mới sau thời điểm GPT xuất hiện.

Họ đã thảo luận về cách phát triển khả năng liên ngành "đứng bằng một chân trên mỗi con thuyền", cách tiếp cận hộp đen (black-box) và hộp trắng (white-box) vận hành như thế nào khi công nghệ được đưa vào thực tế, những lời đề nghị mua lại đã bị từ chối, và một bài toán rất thực tế: Nếu AI thay thế các chuyên gia hóa học có mức lương 20.000 nhân dân tệ mỗi tháng, thì chi phí token sẽ được tính toán ra sao?

Dưới đây là nội dung cuộc trò chuyện đã được biên tập. Để nghe toàn bộ cuộc đối thoại, vui lòng truy cập ứng dụng Xiaoyuzhou hoặc Apple Podcast và tìm kiếm "Gao Neng Liang".

Feng Li: Khoảng năm 2015–2016, chúng tôi đã theo dõi sát sao sự đổi mới liên ngành, đặc biệt là sự giao thoa giữa khoa học máy tính với dược phẩm sinh học và hóa học. Chúng tôi đã đầu tư vào các công ty như XtalPi và METiS Pharmaceuticals. Ngành này đã tồn tại hơn một thập kỷ nay, và chúng tôi nhận thấy hai vấn đề. Thứ nhất, rất khó để tìm được những người có thể "đứng bằng một chân trên mỗi con thuyền"—những người có năng lực thực sự bao quát hai lĩnh vực không giao nhau, như khoa học máy tính và hóa học. Thứ hai, nếu ai đó xoay xở để đứng được trên cả hai con thuyền, thì con thuyền nào cuối cùng mới quan trọng hơn? Hãy bắt đầu với câu hỏi đầu tiên: Làm thế nào mà khi còn trẻ, ông lại kết nối được hóa học và khoa học máy tính, hai môn học dường như hoàn toàn không liên quan đến nhau?

Ning Xia: Chủ yếu là do sở thích. Lập trình là một ngành đòi hỏi tư duy logic rất mạnh; hóa học đòi hỏi sự ghi nhớ và trí tò mò về tự nhiên. Tôi tình cờ có hứng thú với cả hai. Sau đó, nhờ cơ duyên, tôi giành được giải thưởng trong cả hai cuộc thi, nên khi đến lúc chọn chuyên ngành, tôi đã rất phân vân. Một cán bộ tuyển sinh từ Đại học Đồng Tế (Tongji University) đã nói với tôi một câu: "Khoa học máy tính là một kỹ thuật; hóa học là một nghề nghiệp". Tôi đã chọn hóa học, và nhìn lại thì đó là một quyết định đúng đắn. Nếu tôi học khoa học máy tính trước rồi mới cố gắng chuyển sang hóa học, độ khó sẽ lớn hơn nhiều.

Feng Li: Trong khi học hóa học, làm thế nào ông giữ cho các kỹ năng khoa học máy tính của mình không bị mai một?

Ning Xia: Tôi viết code mỗi ngày. Ban ngày làm thí nghiệm, ban đêm viết code.

Feng Li: Những chương trình đó liên quan đến vấn đề gì vào thời điểm đó?

Ning Xia: Chúng cũng liên quan đến AI. Tôi rất tò mò liệu các mô hình tư duy của não người có thể được mô phỏng bằng chương trình hay không. Tôi đã khám phá điều này rất nhiều, nhưng tất nhiên là không thành công lắm—nếu thành công, có lẽ giờ tôi đã làm việc khác rồi. Sau đó, mô hình tương tự tiếp tục diễn ra trong thời gian tôi làm Tiến sĩ ở nước ngoài: ban ngày thí nghiệm, ban đêm viết code, bắt các chương trình máy tính mô phỏng khả năng phán đoán của con người trong các tình huống như trò chơi và cờ vua.

Feng Li: Khi hoàn thành bằng Tiến sĩ, ông có đấu tranh tư tưởng về việc ở lại nước ngoài hay trở về Trung Quốc không?

Ning Xia: Lúc đó mọi thứ ở nước ngoài vẫn đang phát triển khá tốt; châu Âu chưa rơi vào tình trạng như hiện nay, nên tôi đã ở lại Pháp để tham gia một startup. Tôi tìm kiếm một công ty sử dụng công nghệ máy tính để giải quyết các vấn đề hóa học, nhưng những vị trí như vậy cực kỳ hiếm. Tôi may mắn tìm được một công ty ở Strasbourg, Pháp. Thực tế là nó chưa được thành lập—trang web của họ vừa mới lên sóng. Tôi trò chuyện với người sáng lập và cảm thấy chúng tôi rất đồng điệu; họ cũng muốn sử dụng dữ liệu để giải quyết các vấn đề dự đoán hóa học.

Feng Li: Giai đoạn này kéo dài bao lâu?

Ning Xia: Bảy năm, từ 2008 đến 2015. Lĩnh vực này lúc đó hoàn toàn không "nóng"; không có nhà đầu tư nào ngó ngàng đến nó cả. Mọi thứ hoàn toàn được thúc đẩy bởi lý tưởng và sở thích cá nhân. Hơn nữa, không có bất kỳ công nghệ AI nền tảng nào như chúng ta có hiện nay, và cũng không có dữ liệu. Tất cả cơ sở hạ tầng đều phải xây dựng từ con số không.

Feng Li: Liệu trọng tâm lúc đó cũng là sử dụng máy tính cộng với dữ liệu để khám phá các lộ trình tổng hợp hóa học?

Ning Xia: Chưa phải. Nhiệm vụ đầu tiên là tìm kiếm dữ liệu, vì chúng tôi thậm chí còn không có dữ liệu. Chúng tôi đã thử nhiều cách tiếp cận: sử dụng các phương pháp như thí nghiệm thông lượng cao (high-throughput) để tạo ra dữ liệu. Lúc đó chưa có tự động hóa; các nhà thực nghiệm có thể tự tay thực hiện hàng trăm hoặc hàng nghìn phản ứng song song, nhưng khối lượng dữ liệu đó còn lâu mới đủ. Chúng tôi cũng thử trích xuất dữ liệu có cấu trúc từ các luận án Tiến sĩ, nhưng chi phí quá cao và hiệu quả quá thấp. Sau đó, chúng tôi phát triển một sổ tay thí nghiệm điện tử, hy vọng rằng các giáo sư đại học sẽ chia sẻ dữ liệu với chúng tôi sau khi sử dụng, nhưng cách tiếp cận này sau đó đã gặp phải một số khó khăn về thương mại.

Feng Li: Với nhiều trở ngại như vậy, cuối cùng công ty này đã đi về đâu?

Ning Xia: Nó được mua lại bởi công ty mẹ, hiện là CRO lớn nhất tại Pháp. Chúng tôi đã tích lũy được rất nhiều công nghệ nền tảng trong thời gian đó. Phần lớn kiến trúc nền tảng hiện tại của chúng tôi đã được xây dựng từ lúc đó.

Feng Li: Ông trở về Trung Quốc vào năm 2015. Tôi nhớ là ông đã có một khoảng thời gian giúp một người bạn khởi nghiệp.

Ning Xia: Đúng vậy, người sáng lập của Shanghai Wanghua Technology đã gọi tôi về. Các nền tảng thương mại điện tử B2B hóa chất lúc đó rất hot. Ban đầu tôi chịu trách nhiệm xây dựng nền tảng. Sau đó chúng tôi nghĩ: Liệu chúng ta có thể theo đuổi hướng đi mà tôi từng muốn làm trước đây nhưng chưa thực hiện được—AI tổng hợp ngược (retrosynthesis)? Năm 2016, chúng tôi đăng ký tên miền chemical.ai, là đơn vị đầu tiên trên toàn cầu làm điều đó. Chemical.AI ra đời sau đó.

Feng Li: Có một câu chuyện nhỏ ở đây. Khi ông vẫn còn ở Wanghua, ông đã phát triển một phần mềm dự đoán quá trình tổng hợp từ hợp chất A sang hợp chất B—sử dụng điều kiện gì, bao nhiêu bước trung gian, kết quả cuối cùng sẽ ra sao, và thậm chí dự đoán được cả hiệu suất. Mảng kinh doanh cốt lõi của WuXi AppTec là CRO tổng hợp hóa học. Họ đã đưa ra lời kêu gọi toàn cầu xem ai có thể thực hiện dự đoán lộ trình tổng hợp, với nhiều công ty tham gia. Tiến sĩ Xia lúc đó chưa thành lập Chemical.AI, nên ông đã đi với tư cách cá nhân—và giành giải nhất.

Ning Xia: Đó thực sự là một sự tình cờ. Đó là năm 2016. Chúng tôi có mối quan hệ với một số giám đốc điều hành của WuXi, nên tôi nói rằng tôi có phần mềm này và hỏi họ có muốn thử không. Họ đồng ý và chúng tôi lên lịch hẹn. Khi đến nơi, tôi thấy rất nhiều người ở đó—cả một phòng đầy các giám đốc điều hành. Tôi đã thực hiện demo trực tiếp, chạy thử nhiều phân tử khác nhau, và kết quả rất xuất sắc. Vậy là chúng tôi có sự hợp tác thương mại đầu tiên với WuXi. Qua đó, tôi nhận ra hai điều: thứ nhất, ngành công nghiệp này rất coi trọng việc này; thứ hai, công nghệ đã đạt đến điểm uốn đầu tiên—trước đó không có phần mềm nào làm tốt được như vậy, và chúng tôi là một trong những đơn vị đầu tiên chứng minh cho họ thấy điều đó là khả thi. Ngày nay, nó đã trở thành một công cụ phổ biến, nhưng phải mất khoảng sáu hoặc bảy năm để đạt được điều đó.

Feng Li: Lúc đó chưa có GPT, và tôi cho rằng cũng chưa có kiến trúc Transformer—cùng lắm là các mạng thần kinh tích chập (CNN) từ trước đó. Nhìn lại, sản phẩm ở giai đoạn đó "AI" đến mức nào?

Ning Xia: Khái niệm AI lúc đó khác với bây giờ. Ban đầu chúng tôi nói về học máy (machine learning), sau đó là mạng thần kinh sâu, Transformer, và sau đó là các mô hình lớn—nó liên tục phát triển. Nhưng nói chung, bất cứ thứ gì dựa trên dữ liệu để dự đoán về cơ bản đều là một dạng AI. Hồi đó, nó thiên về học máy truyền thống hơn, cộng với rất nhiều tin học hóa học (cheminformatics)—cụ thể là nghiên cứu cách viết logic của các phản ứng hóa học thành các thuật toán.

Feng Li: Việc sử dụng AI để dự đoán đặt ra một câu hỏi thường được thảo luận: hộp đen hay hộp trắng? Hộp trắng chứa rất nhiều kinh nghiệm, quy tắc và công thức được đúc kết từ con người; hộp đen là dữ liệu đầu vào, một loạt các phép tính ở giữa, và kết quả đầu ra. Xe tự lái ngày nay cũng đối mặt với vấn đề này. Hồi đó, trong phần mềm đánh bại các công ty lớn để đáp ứng nhu cầu của WuXi AppTec, tỷ lệ hộp đen so với hộp trắng là bao nhiêu?

Ning Xia: Tỷ lệ hộp trắng rất lớn. Đối với phần mềm khoa học nghiêm túc, nếu là hộp đen thì rất khó để xây dựng niềm tin với khách hàng. Bởi vì nó sẽ định kỳ tạo ra các ảo giác (hallucinations) hoặc lỗi, với những hậu quả tiềm ẩn rất nghiêm trọng, và nó không thể giải thích được. Thách thức lớn nhất là: bạn phát hiện ra vấn đề nhưng không biết nó bắt nguồn từ đâu, nên không có cách nào để cải thiện nó.

Feng Li: Đúng vậy, rất khó để tinh chỉnh—sau khi bạn sửa A, nó lại thay đổi B, C và D một cách khó hiểu cùng lúc, và bạn không có cách nào ngăn B, C và D đi theo hướng xấu, chưa nói đến việc biết B, C và D đó là gì. Chúng tôi đã xem xét nhiều công ty AI for Science trong các lĩnh vực vật liệu, hóa học và các hướng khác. Sinh học thực ra tốt hơn một chút vì hệ gen cung cấp các quy tắc ràng buộc nền tảng. Còn hóa học thì sao? Ông nghĩ khả năng giải thích (explainability) đang đứng ở đâu ngày nay?

Ning Xia: Trong hệ thống của chúng tôi, khả năng giải thích rất mạnh. Tất cả các kết luận từ các mô hình lớn hoặc mô hình hộp đen đều phải được giải thích, xác minh và ràng buộc trong các mô hình hộp trắng của chúng tôi. Chỉ khi đó chúng tôi mới có thể loại bỏ ảo giác và đồng thời biết được kết luận nào trong số các kết luận mơ hồ mà nó tạo ra là đúng hay sai. Điều này cực kỳ quan trọng trong các lĩnh vực khoa học.

Feng Li: Về mặt lập trình, nó đi qua lớp hộp đen trước rồi mới đến hộp trắng, hay cả hai được hợp nhất với nhau?

Ning Xia: Có sự hợp nhất khá chặt chẽ; cả hai tiến hành đồng thời.

Feng Li: Khi chúng tôi gặp Tiến sĩ Xia lần đầu vào năm 2018, ông ấy vừa mới thành lập Chemical.AI. Cột mốc đầu tiên của công ty sau khi thành lập là cung cấp một dịch vụ phần mềm không hề nhỏ cho một tập đoàn đa quốc gia (MNC) nổi tiếng toàn cầu.

Ning Xia: Chúng tôi rất biết ơn vì WuXi đã giới thiệu chúng tôi với một trong những khách hàng lớn của họ. Khách hàng này đang xây dựng một hệ thống khám phá thuốc bằng AI, và phần tổng hợp ngược bằng AI được giao hoàn toàn cho chúng tôi—một sự hợp tác trị giá hơn 1 triệu USD, với độ khó đáng kể. Thông qua sự hợp tác đó, chúng tôi thực sự đạt được khả năng thương mại hóa có thể đáp ứng các yêu cầu khác nhau của những khách hàng lớn này về bảo mật, tốc độ và chất lượng. Đó là một điểm khởi đầu rất quan trọng đối với chúng tôi.

Feng Li: Đây là vấn đề mà nhiều nhà khoa học khởi nghiệp phải đối mặt: họ đã tạo ra những kết quả nghiên cứu rất hữu ích, nhưng khi áp dụng vào vòng lặp công nghiệp thực tế, đôi khi nó không thể sử dụng được, không thân thiện với người dùng, hoặc nếu những người không phù hợp sử dụng nó, sẽ có sự phản kháng. Ông đã vượt qua những vấn đề này như thế nào?

Ning Xia: Những vấn đề này chắc chắn là có. Khi sản phẩm của bạn mới ra mắt, nó chắc chắn không đạt 90 điểm—có lẽ chỉ 60 hoặc 70. Chúng tôi thực sự đã trải qua vô số phản hồi, lặp lại và tối ưu hóa từ khách hàng—đó là lý do tại sao hộp trắng lại quan trọng đến vậy. Nếu bạn là một hộp đen, khách hàng đưa ra phản hồi và bạn không thể hành động dựa trên đó, họ sẽ thất vọng.

Vì vậy, chúng tôi cứ tiếp tục cải thiện, để khách hàng thấy sản phẩm liên tục tiến bộ. Tôi đã xem danh sách yêu cầu của chúng tôi; các đề xuất khác nhau của khách hàng có lẽ đã lên đến hơn một nghìn, và mỗi đề xuất đại diện cho một khối lượng công việc khổng lồ để cải thiện và sửa chữa.

Quá trình này rất quan trọng, nhưng nhiều người ngày nay, dù là nhà đầu tư hay người quan sát ngành, có thể bỏ qua điều này—họ nghĩ rằng chỉ cần mô hình tốt và công nghệ tốt, bạn có thể ngay lập tức trở thành người giỏi nhất toàn cầu. Nhưng tôi nghĩ thường thì nó được xây dựng thông qua kiểu lặp lại như thế này.

Feng Li: Lấy ví dụ về khách hàng đơn lẻ này, trong ba năm đầu tiên, các bộ phận và những người sử dụng nó có tương đối cố định không, hay nó mở rộng ra ngày càng nhiều bộ phận hơn?